“Raw”是一种TIR结构域的cADPR水解酶，它与dSarm共同参与神经发育和轴突退化的过程

《Cell Communication and Signaling》：Raw defines a TIR-fold cADPR hydrolase cooperating with dSarm in development and axon degeneration

　　

摘要

保守的TIR结构域蛋白在免疫信号传导、发育和神经退行性病变中发挥着重要作用。SARM1/dSarm是目前已知在动物体内具有酶活性的唯一TIR蛋白，它通过消耗NAD的活性被证实是轴突退化的关键调控因子。本研究发现Raw属于一个独特的TIR蛋白家族，其功能是作为cADPR特异性水解酶。生化及结构分析表明，Raw并不水解NAD，而是能够高效且特异性地水解cADPR。它的两个TIR结构域都是其酶活性的必需组成部分，并共同构成一个包含关键谷氨酸残基的催化口袋；而AxD突变会显著降低其酶活性。在轴突退化过程中，dSarm将NAD转化为cADPR，随后Raw再水解cADPR，从而共同促进NAD的消耗。然而在发育过程中，这两种酶对cADPR水平的调节作用相反。在果蝇（Drosophila）S2细胞中，dSarm过表达或Raw敲低会导致cADPR水平升高，进而上调与发育相关的基因（包括JNK靶基因Mmp1）；8-Br-cADPR也表现出类似效应，这提示可能存在一种不依赖于钙离子动员的替代cADPR信号传导机制。同样，果蝇翅膀组织中Raw的敲低会增强JNK的磷酸化作用，改变发育相关基因的表达并导致翅膀缺陷，而这些现象可通过Ask1的敲低得到显著缓解。dSarm过表达还会导致蛹期死亡，而Ask1的抑制也能逆转这一效应。这些遗传相互作用支持这样一个模型：dSarm和Raw介导的cADPR代谢过程在发育过程中调节Ask1/JNK信号通路。系统发育分析显示，dSarm和Raw在不同物种中普遍存在，且C. elegans中的Olrn-1也具有保守的cADPR水解活性。这些发现证实了dSarm和Raw在cADPR信号传导介导的发育过程以及NAD消耗驱动的轴突退化中各自独立却又相互协作的功能。