解读无细胞染色体外环状DNA在人类心力衰竭中的作用

《Human Genomics》：Deciphering the role of cell-free extrachromosomal circular DNA in human heart failure

　　

摘要

背景

染色体外环状DNA（eccDNA）是已知的肿瘤发生驱动因素，但它们在人类心力衰竭（HF）中的分布和功能意义仍很大程度上未知。

方法

我们利用基于Tn5转座酶的测序技术，全面分析了健康对照组以及患有心肌缺血（MI-HF）或非心肌缺血（NMI-HF）的心力衰竭患者的血浆eccDNA。通过生物信息学方法探究了它们的染色体起源、基因组特征以及在心力衰竭发展中的潜在作用。候选eccDNA的环状结构通过内向和外向PCR验证后，再进行Sanger测序。在患者队列中，通过Kaplan–Meier和Cox回归分析评估了它们的临床预后价值。

结果

大多数血浆eccDNA的长度小于1 kb，来源于所有染色体，并且在特定基因组区域（包括5′ UTRs、CpG岛和Alu元件）有选择性富集。在eccDNA的连接位点发现了特征性的核苷酸重复序列。eccDNA的环状结构得到了确认。此外，我们发现eccDNA ENPP1^{circle exon 25}在MI-HF患者中特异性存在。其存在与主要不良心脏事件（MACEs）的较高发生率显著相关，并且在多变量分析中作为一个独立的预后生物标志物。

结论

本研究首次详细描述了心力衰竭患者血浆eccDNA的分布情况，并揭示了它们作为非侵入性风险分层生物标志物的潜力。我们的发现为未来关于eccDNA生物学及其在心血管疾病中转化应用的研究奠定了重要基础。