小胶质细胞中的半乳糖凝集素-3会破坏小清蛋白中间神经元以及海马区的同步性，从而导致认知功能障碍

《Journal of Neuroinflammation》：Microglial galectin-3 disrupts parvalbumin interneurons and hippocampal synchrony, driving cognitive deficits

　　

摘要

脓毒症相关性脑病（SAE）是全身性炎症的一种严重神经系统并发症，大约70%的脓毒症患者会出现这种病症。它不仅会增加死亡率，还会使幸存者出现持续的认知功能障碍。然而，SAE进展的机制尚未完全明了。在本研究中，我们利用脂多糖（LPS）诱导的小鼠SAE模型，发现小胶质细胞中的半乳糖凝集素-3（Gal-3）是驱动全身性炎症引起的认知障碍的核心致病因子。其机制如下：全身性LPS刺激会显著上调小胶质细胞中的Gal-3表达，进而激活Toll样受体2（TLR2）信号通路，并促进NLRP3/AIM2炎症小体的形成。这种由小胶质细胞驱动的炎症级联反应会加剧局部氧化应激，导致海马区parvalbumin（PV）中间神经元的结构和功能选择性损伤。这些关键中间神经元的功能障碍会破坏θ/γ振荡，影响兴奋性/抑制性（E/I）平衡及突触可塑性，最终导致严重的认知衰退。药理学抑制Gal-3（使用TD139）能有效抑制TLR2/炎症小体的激活，减轻氧化应激，并防止记忆缺陷；相反，通过靶向rAAV在小胶质细胞中过度表达Gal-3则足以再现神经炎症、PV中间神经元损伤、振荡异常及认知障碍。最后，使用DREADDs化学遗传学方法重新激活海马区的PV中间神经元可以恢复θ/γ振荡，并改善LPS引起的认知缺陷。综上所述，我们的研究揭示了从小胶质细胞Gal-3表达上调到PV中间神经元依赖性网络失同步的连贯致病途径，表明Gal-3是治疗炎症相关认知障碍的有希望的治疗靶点。