通过LHRH-NanoTi靶向递送TGF-β抑制剂，可以逆转卵巢癌中NAT10/ac4C介导的顺铂诱导的免疫抑制性肿瘤微环境

《Journal of Nanobiotechnology》：Targeted delivery of TGF-β inhibitor via LHRH-NanoTi reverses the NAT10/ac4C-mediated cisplatin-induced immunosuppressive tumor microenvironment in ovarian cancer

　　

摘要

背景

针对卵巢癌的铂基化疗常常因药物耐药性的产生而效果大打折扣，而这种耐药性通常伴随着肿瘤微环境的免疫抑制作用。目前，将顺铂耐药性与免疫逃逸联系起来的分子机制仍不明确，这阻碍了有效联合疗法的开发。

结果

本研究揭示，顺铂诱导的耐药性和免疫抑制是由N-乙酰转移酶10（NAT10）介导的N4-乙酰胞苷（ac4C）修饰减少所驱动的，这种修饰产生了两种不利影响：（1）激活DNA损伤修复途径，从而促进顺铂耐药性；（2）通过提高Gdf6和Inhba的翻译效率来激活TGF-β通路。从机制上讲，NAT10与核糖体蛋白RPS3和RPS6结合，形成空间障碍，阻碍了ac4C修饰的mRNA加载到核糖体上。TGF-β信号通路的增强导致髓系来源的抑制细胞（M2巨噬细胞）、耗竭的CD8+ T细胞和调节性T细胞在肿瘤微环境中的浸润增加。为了针对这一通路，我们开发了一种针对黄体生成素释放激素（LHRH）受体的纳米递送系统（NanoTi），用于输送TGF-β抑制剂，该系统与顺铂协同作用，通过有效逆转免疫抑制微环境来提高抗肿瘤效果。

结论

我们的研究结果表明，顺铂诱导的NAT10/ac4C下调可能促进卵巢癌中的铂耐药性和免疫抑制，而靶向抑制TGF-β可以逆转临床前卵巢癌模型中的顺铂诱导的免疫抑制。

图形摘要

此图片的替代文本可能是由AI生成的。

背景

针对卵巢癌的铂基化疗常常因药物耐药性的产生而效果大打折扣，而这种耐药性通常伴随着肿瘤微环境的免疫抑制作用。目前，将顺铂耐药性与免疫逃逸联系起来的分子机制仍不明确，这阻碍了有效联合疗法的开发。

结果

本研究揭示，顺铂诱导的耐药性和免疫抑制是由N-乙酰转移酶10（NAT10）介导的N4-乙酰胞苷（ac4C）修饰减少所驱动的，这种修饰产生了两种不利影响：（1）激活DNA损伤修复途径，从而促进顺铂耐药性；（2）通过提高Gdf6和Inhba的翻译效率来激活TGF-β通路。从机制上讲，NAT10与核糖体蛋白RPS3和RPS6结合，形成空间障碍，阻碍了ac4C修饰的mRNA加载到核糖体上。TGF-β信号通路的增强导致髓系来源的抑制细胞（M2巨噬细胞）、耗竭的CD8+ T细胞和调节性T细胞在肿瘤微环境中的浸润增加。为了针对这一通路，我们开发了一种针对黄体生成素释放激素（LHRH）受体的纳米递送系统（NanoTi），用于输送TGF-β抑制剂，该系统与顺铂协同作用，通过有效逆转免疫抑制微环境来提高抗肿瘤效果。

结论

我们的研究结果表明，顺铂诱导的NAT10/ac4C下调可能促进卵巢癌中的铂耐药性和免疫抑制，而靶向抑制TGF-β可以逆转临床前卵巢癌模型中的顺铂诱导的免疫抑制。

图形摘要

此图片的替代文本可能是由AI生成的。