蔗糖溶液在2.45 GHz微波辅助冷冻干燥(MAFD)中的介电性质：冻结浓缩液中自由水与水合动力学的作用

《AAPS Open》：Dielectric properties of sucrose solutions: role of free water and hydration dynamics in microwave-assisted freeze-drying (MAFD) at 2.45 GHz

　　

摘要：药物制剂的微波辅助冷冻干燥(Microwave Assisted Freeze-Drying, MAFD)有潜力显著缩短干燥时间。微波辐射直接穿透制剂产生体积加热(volumetric heating)，其效率取决于制剂的介电损耗因子(dielectric loss factor, ε″)。本研究旨在明确常见冻干保护剂蔗糖溶液中微波加热的主要来源，采用短路微带线法(short circuit line method)于0.9–6 GHz频率下，测定冻干工艺相关温度(?40至20 °C)下5%–72% w/w蔗糖溶液的ε″。ε″随温度和频率升高总体降低。含冰溶液(5–50% w/w)的ε″显著低于无冰高浓度溶液(60–72% w/w)，即便温度相近。含冰溶液ε″随浓度升高而增大，无冰溶液ε″随浓度升高而减小。此外评估了ε″与冻结浓缩液(freeze concentrate)、未冻水(unfrozen water)及自由水(free water)体积分数的相关性，采用蔗糖水合模型确定冷冻水相中自由水分数。ε″与自由水体积分数呈良好相关，表明自由水是微波加热的主要贡献者，同时识别出次要的黏度效应。结果可用于估算2.45 GHz下蔗糖基制剂在MAFD中的体积加热，并可推广至以蔗糖为主导的制剂；改进后的蔗糖溶液ε″估算式可用于基于模型的MAFD工艺优化。

研究背景与目的

常规冷冻干燥（Conventional Freeze-Drying, CFD）依赖搁板气体传导供热，受限于低压下气体热导率低，存在干燥时间长、能耗高的问题。微波辅助冷冻干燥（Microwave-Assisted Freeze-Drying, MAFD）利用2.45 GHz电磁波对物料进行体积加热（volumetric heating），可克服传热瓶颈。微波能量耗散由材料的复数介电常数（complex permittivity, ε*=ε′-jε″）中的介电损耗因子（dielectric loss factor, ε″）决定，其中ε′为介电常数（dielectric constant），反映储能能力；ε″反映介电损耗转化为热的能力，体积发热功率P_v=2πfε₀ε″|E|²。蔗糖是生物药冻干最常用的冻干保护剂（lyoprotectant），但冷冻状态下含冰蔗糖溶液的ε″数据匮乏。既往关于冷冻肉的研究提示未冻盐水是微波吸收主因而非冰或溶质，但糖体系尚未证实。本研究旨在明确冷冻蔗糖溶液中微波加热的主导组分，测定5%–72% w/w蔗糖溶液在?40至20 °C、0.9–6 GHz下的ε″，关联自由水（free water，未与溶质形成氢键、性质近似体相水）、水合水（hydration water，结合于蔗糖第一水合层）及冻结浓缩液（freeze concentrate，结冰后剩余非结晶溶质+未冻水相）体积分数，建立ε″预测模型服务于MAFD工艺建模。本文发表于《AAPS Open》。

主要技术方法

研究人员配制5%–50% w/w（含冰组）及60%–72% w/w（无冰或近最大冻结浓缩液组）蔗糖水溶液；采用短路传输线法（short circuit line method, Nichols-Ross-Weir算法）配合矢量网络分析仪（Vector Network Analyzer, VNA）于0.9–6 GHz测定复数介电常数，低温由乙二醇浴或温控腔体实现并恒温校准；基于蔗糖–水相图拟合冻结浓缩液中蔗糖质量分数w_s^fc(T)，计算冻结浓缩液体积分数φ_fc^sys、未冻水体积分数φ_w^sys及自由水体积分数φ_fw^sys，其中蔗糖水合数与采用蒸汽压数据修正的Model II（密度法外延至亚零度）计算；将实测ε″分别与φ_fc^sys、φ_w^sys、φ_fw^sys及黏度修正项拟合，得到经验关联式并验证。

研究结果

Loss factor as function of frequency（损耗因子随频率的变化）

研究人员发现ε″在0.9–6 GHz范围内随频率升高单调下降，未见明显弛豫峰（水的弛频f_c约在数GHz至十几GHz，在此波段之外），低浓度含冰样品因低损耗出现周期性测量伪峰。

Loss factor as a function of sucrose concentration（损耗因子随蔗糖浓度的变化）

含冰溶液（5–50% w/w初始浓度）ε″随初始蔗糖浓度升高而增大（因冻结浓缩液比例增大，自由水绝对量增加）；无冰高浓度溶液（60–72% w/w）ε″随浓度升高而减小（自由水分数降低且黏度升高使水弛频移向低频）。2.45 GHz下含冰样ε″为0.03–1.3，无冰样为10–16。

Loss factor as function of temperature（损耗因子随温度的变化）

在研究的亚零温区，ε″随温度升高而增大——升温使冻结浓缩液中自由水分数略增加且黏度降低，水的偶极子弛频向高频移动更接近测量频率从而增大ε″，这与常温以上高温区（ε″随T升高下降）趋势相反，系相态与弛豫机制不同所致。

Loss factor as a function of phase composition（损耗因子随相组成的变化）

无冰→部分冻结转变时（60%、62% w/w溶液跨过冰点），ε″骤降一个数量级，直接证明冰本身（纯冰ε″~10^?4–10^?3at 2.45 GHz）几乎不贡献微波吸收，热量源自非冰相（冻结浓缩液）。

Influence of Ice on loss factor（冰对损耗因子的影响）

纯冰的偶极弛豫在kHz范围（Bjerrum缺陷机制），GHz频段无显著偶极损耗，确认冰不是MAFD中微波加热的来源。

Influence of freeze concentrate on loss factor（冻结浓缩液对损耗因子的影响）

ε″与冻结浓缩液体积分数φ_fc^sys相关性差（R²低），排除单纯"浓缩液相量"为主因；蔗糖分子大，偶极弛频远低于2.45 GHz，对ε″几无贡献。

Influence of unfrozen water on loss factor（未冻水对损耗因子的影响）

ε″与未冻水体积分数φ_w^sys相关性优于φ_fc^sys但仍存离散，提示需进一步区分未冻水中不同状态的水。

Influence of free water on loss factor（自由水对损耗因子的影响）

采用Model II计算水合水后，ε″与自由水体积分数φ_fw^sys呈强非线性相关（R²=0.97, n=97），表明冻结浓缩液中自由水（而非水合水或溶质）是2.45 GHz下微波体积加热的主导因素。高浓度蔗糖制剂初始浓度↑→冻结浓缩液量↑→自由水体积分数↑→ε″↑→微波耦合增强→MAFD一次干燥加速，与文献报道一致。

Other influences on loss factor（其他影响因素——黏度效应）

冻结浓缩液高黏度使水偶极弛时延长、弛频f_c下移且弛豫峰展宽，当f_c从高于2.45 GHz移向低于2.45 GHz时，同自由水分数下ε″被抑制。引入黏度η修正得最终经验式：ε″=38.3·φ_fw^sys·η^?0.136（R²=0.98），说明微波加热主要由自由水分数控制，受黏度引起的弛豫偏移作次要负修正。

讨论与结论总结

研究人员得出结论：在冻干相关温度下，蔗糖溶液冷冻形成冰+冻结浓缩液两相，纯冰在2.45 GHz几乎无介电损耗；冻结浓缩液中蔗糖分子偶极弛豫频率远低于测量频率故无显著贡献；未冻水分为水合水（弛缓或过慢，GHz下无耗散）与自由水（弛频接近测量频段，主导偶极损耗）。实测介电损耗因子ε″与计算所得自由水体积分数φ_fw^sys（基于蔗糖水合模型II）高度相关，确认自由水是MAFD中微波体积加热的主要来源，黏度引起水的弛频红移和峰展宽产生次要的负影响。建立的ε″=38.3·φ_fw^sys·η^?0.136可代入MAFD热质传递模型估算蔗糖基制剂（蔗糖:蛋白摩尔比远大于1时蔗糖主导冻结行为）冷冻段及已干层的时变体积发热，指导微波功率闭环控制。由于蛋白及其水合水在2.45 GHz贡献可忽略，该模型适用于典型蔗糖稳定之蛋白/疫苗制剂MAFD工艺预设计。后续需拓展至含缓冲离子体系之离子电导贡献、不同冻结/退火工艺对冰—浓缩液界面微观结构及微波散射之影响，及干燥饼残余湿分下之介电表征以完善二次干燥模拟。