利用＜1 g活性药用成分(API)通过扰动链统计缔合流体理论(PC-SAFT)结合真空压缩成型(VCM)评估热熔挤出(HME)制备无定形固体分散体(ASD)可行性的计算-实验集成工作流程

《AAPS Open》：Integrated computational-experimental workflow for feasibility assessment of amorphous solid dispersion preparation by hot melt extrusion using?<1 g API

　　

无定形固体分散体(amorphous solid dispersions, ASDs)被广泛用于改善难溶性药物的溶解度。在商业化生产工艺中，热熔挤出(hot melt extrusion, HME)因环境及物理足迹更小、成本低、连续化及可放大性等优点，日益受到青睐并逐渐取代喷雾干燥(spray drying)；然而早期药物开发阶段HME应用不足，原因是最小批次需求量与活性药用成分(active pharmaceutical ingredient, API)可获得量不匹配。为解决此问题，研究人员开发并评价了一种适用于早期开发的节约API的工作流程，以Encorafenib(ENC)为模型化合物，目标API消耗量低于1 g。首先应用扰动链统计缔合流体理论(perturbed-chain statistical associating fluid theory, PC-SAFT)作为计算机(in silico)技术预测聚合物相容性，从而在选择合适工艺操作设计空间内确定适宜的聚合物体系。随后采用真空压缩成型(vacuum compression molding, VCM)作为节约物料的技术制备若干处方，通过固态表征(无定形/结晶)、化学纯度(热降解)及非漏槽溶出(non-sink dissolution)性能实验验证PC-SAFT预测。评估了四种聚合物：Soluplus(SP)、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate, PVPVA)、醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, HPMCAS)及Affinisol羟丙甲纤维素(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC)。PC-SAFT与VCM筛选鉴定PVPVA和SP为相容性最佳的聚合物，可在较低温度下加工ENC，从而降低原料药或聚合物热降解风险。降解分析显示含HPMCAS的ASD热稳定性最低。非漏槽溶出性能排序为PVPVA＞HPMCAS＞HPMC＞SP。综合性能选定PVPVA为最优聚合物，与现行商用ENC ASD处方一致。重要的是，该工作流程仅需＜500 mg API，证明其适用于早期开发阶段。该计算-实验集成方法可实现节约API的HME可行性评估，推动HME在早期开发流程中的采用，并有望加速向可放大商业化ASD生产的时间线。

论文解读：利用＜1 g API通过PC-SAFT结合VCM评估HME制备ASD可行性的集成工作流程

研究背景与意义

无定形固体分散体(amorphous solid dispersions, ASDs)是改善难溶性药物口服生物利用度的主流策略。当前ASD工业化生产以喷雾干燥(spray drying)和热熔挤出(hot melt extrusion, HME)为主，其中HME具有无溶剂、连续、低能耗、易放大等优势。但在早期药物开发（临床前至I期）阶段，API通常仅有克级甚至百毫克级供应量，而即便微型HME设备也需数克物料，导致HME可行性筛查难以开展，配方筛选往往偏向喷雾干燥，待后期再切换至HME时常引发处方变更、重验证及开发延迟。为此，研究人员以BRAF抑制剂Encorafenib(ENC，T_m≈189℃)为模型药物，建立并验证了一套仅需＜1 g（实际＜500 mg）API的"计算预测+节约物料实验"三步工作流——先用扰动链统计缔合流体理论(perturbed-chain Statistical Associating Fluid Theory, PC-SAFT)进行in silico聚合物初筛与温度-组成相图预测，再用真空压缩成型(vacuum compression molding, VCM)作为HME替代技术制备微量ASD样品进行固态、降解及溶出表征，最终以微型HME放大验证。该研究发表于《AAPS Open》，证明此工作流可准确预测商用处方所选聚合物，推动早期HME工艺决策。

主要关键技术方法

研究人员以ENC为模型API，选取PVPVA(Kollidon VA64)、Soluplus(SP)、HPMCAS(AQOAT LMP)及Affinisol HPMC为候选聚合物。(1) PC-SAFT建模：依据ENC在有机溶剂中的溶解度数据拟合纯组分参数，从文献/数据库获取聚合物参数，用Solcalc?软件预测各体系温度-组成相图（溶解度温度T_c及玻璃化转变温度T_g），不加二元相互作用参数校正直接排序聚合物相容性。(2) 预表征：TGA评估原料药/物理混合物热降解起始温度；DSC测定物理混合物的配方临界温度(formulation critical temperature, T_c，即熔化偏移温度offset)及ASD的T_g，并外推零升温速率校正值。(3) VCM制备ASD：物理混合物经液氮冷冻研磨(cryomilling)后于VCM中真空加热加压（140–180℃，10 min）制成圆片，再冷冻研磨成粉末。(4) 固态与降解表征：偏光显微镜(PLM)、X射线粉末衍射(XRPD)检测残留结晶；HPLC定量热降解产物。(5) 体外溶出：非漏槽条件下（pH 6.8磷酸盐缓冲液，靶浓度300 μg/mL接近无定形溶解度）分别测试VCM圆片（类固有溶出）和研磨粉末溶出曲线，并做过饱和维持实验。(6) HME放大验证：ENC/PVPVA(20% w/w)于200℃、25 rpm微型双螺杆挤出后表征。

研究结果

Predicted and experimental phase diagram（预测与实验相图）

PC-SAFT预测并DSC实验测定了ENC与各聚合物在25%和50%载药量(drug loading, DL)下的T_c（熔点降低→完全无定形化所需最低温度）及ASD的T_g。结果显示PC-SAFT正确排序聚合物相容性：PVPVA和SP引起最大熔点降低(melting point depression)，HPMCAS次之，HPMC预测在＞40% DL时不互溶（无熔点降低）。实测T_c与预测趋势一致，ENC/PVPVA吻合最佳；ENC/SP实测T_c高于预测（模型略过估分子相互作用）；HPMC体系T_g接近纯ENC（证实不互溶倾向）。说明PC-SAFT可有效初筛兼容聚合物并初步界定HME加工温度窗口。

Sample preparation: drug loading and polymer type analysis（样品制备：载药量与聚合物类型分析）

用VCM于180℃制备10%、25%、50% DL的ASD圆片。透明圆片提示完全无定形，浑浊/不透明提示残留结晶或相分离。PVPVA和SP在各DL下180℃制得透明圆片，最低全无定形化温度分别为150℃（PVPVA）和140℃（SP）；HPMCAS在10%、25% DL于180℃透明，50% DL微浊，170℃时25% DL变浊；HPMC在所有DL均呈不透明区域（部分透明仅见于10% DL）。XRPD未检出VCM样品中有ENC特征结晶峰。表明VCM可模拟HME的热致无定形化过程并通过目视快速判断残留结晶。

Degradation analysis（降解分析）

TGA显示HPMCAS自身及与ENC的物理混合物降解起始温度最低（0.1%失重阈值约150–160℃），PVPVA和SP体系降解起始近或高于常见挤出温度上限。HPLC分析VCM制备的ASD显示：HPMCAS基ASD降解程度最高（10% DL约为50% DL的三倍，且随温度升高降解增加），PVPVA与SP基ASD降解轻微且相近。证实HPMCAS热稳定性差，不适合ENC的HME加工；PVPVA和SP热化学稳定性可接受。

In vitro dissolution（体外溶出）

过饱和维持实验中SP能长时间抑制ENC结晶（形成胶束增溶致溶液浑浊），PVPVA和HPMCAS约5 h后出现结晶成核，HPMC无抑制效果。VCM圆片溶出：PVPVA基20 min内＞90%释放，HPMCAS基2 h内达90%，SP基圆片几乎不释放（强药物-聚合物复合作用及凝胶化），HPMC基圆片因基质结晶释放缓慢不完全。研磨粉末溶出趋势一致（PVPVA≈HPMCAS＞HPMC＞SP），SP随DL升高释放略增但仍＜30%。综合溶出表现排序为PVPVA＞HPMCAS＞HPMC＞SP。

HME scale-up（HME放大）

经工作流筛选出的ENC/PVPVA(20% DL)于微型HME（200℃, 25 rpm）挤出，挤出物XRPD证实无定形，HPLC降解物约0.9%，溶出曲线与VCM制备的低DL粉末相似且快速完全。验证了工作流筛选结论与真实HME加工结果一致，且与商用Braftovi?所用聚合物匹配。

讨论与结论总结

该文提出的三步节约API工作流为：(Step 1) PC-SAFT in silico筛选聚合物并预测T_c界定HME温度窗口（不消耗API）；(Step 2) 用VCM制备10% DL ASD，经TGA/HPLC评估热降解敏感性，通过非漏槽溶出（圆片及/或粉末）排序处方表现，剔除热不稳定或溶出差的聚合物（本例HPMC经Step 1淘汰，SP经Step 2淘汰）；(Step 3) 对候选聚合物用DSC测25%、50% DL物理混合物T_c，结合VCM不同温度制备样品目视/XRPD验证预测相图，确认加工温度设计空间。全流程消耗ENC＜500 mg。研究结论：PC-SAFT联合VCM的集成工作流可有效、节约API地评估HME制备ASD的可行性，准确识别最优聚合物（本例PVPVA），与商用处方一致并经HME放大证实；该策略使早期开发阶段即可开展HME可行性研究，避免因后期工艺切换导致的处方变更，加速ASD产品向商业化放大推进。