复杂的结构变异在功能上使骨肉瘤中的端粒酶伴侣蛋白TCAB1失活

《BMC Cancer》：Complex structural variations functionally inactivate the telomerase chaperone TCAB1 in osteosarcoma

　　

摘要

在75%的儿童骨肉瘤中，端粒替代延长（ALT）途径的激活是导致细胞永生化的主要原因。ALT并不依赖于单一酶，而是通过同源重组来催化端粒延长。在阐明调控ALT途径的机制方面已经取得了稳步进展。然而，引发ALT激活的遗传突变谱型仍不清楚。与许多癌症一样，骨肉瘤肿瘤经常携带肿瘤抑制基因TP53的失活突变。不过，这些突变并非表现为导致突变型TP53蛋白表达的单核苷酸变异，而是通常在TP53基因的第一个内含子区域内出现独特的结构变异（SVs），从而导致基因完全失活。TP53基因位于17号染色体的17p13.1区域，与WRAP53基因呈头对头排列并部分重叠（WRAP53基因包含与TP53基因反向互补的WD重复序列）。WRAP53，也称为TCAB1，是一种RNA伴侣蛋白，是端粒酶全酶的重要组成部分。TCAB1的功能是促进端粒酶RNA（hTR）在细胞核内的运输，以确保端粒酶酶复合物在端粒末端的组装和定位，从而促进端粒延长。TCAB1功能的丧失会消除端粒酶活性，进而导致端粒逐渐缩短。通过对骨肉瘤样本进行全基因组测序，我们发现了TP53基因中的这些结构变异，它们不仅会损害TP53基因的功能，还会使TCAB1基因失活。这些TCAB1变异在大约40%的ALT阳性骨肉瘤肿瘤中普遍存在，表明端粒酶全酶的功能失活是一个早期且此前未被认识到的事件，它促进了ALT途径的激活。