可切除性结缔组织增生性黑色素瘤的新辅助抗PD-1阻断治疗：Ⅱ期SWOG S1512试验A队列研究

《Annals of Surgical Oncology》：Neoadjuvant PD-1 Blockade in Surgically Resectable Desmoplastic Melanoma: Cohort A of the Phase 2 SWOG S1512 Trial

　　

近期发表的Ⅱ期SWOG S1512试验（NCT02775851）是证明新辅助免疫治疗用于皮肤黑色素瘤可获得良好疗效的一系列令人振奋的试验中的最新一项。[1]在该研究中，Kendra等人给予可切除结缔组织增生性黑色素瘤（desmoplastic melanoma, DM）患者3个周期帕博利珠单抗（pembrolizumab，抗PD-1阻断疗法）治疗后行手术切除。患者术后符合继续辅助帕博利珠单抗治疗条件，但有趣的是无患者于术后接受额外帕博利珠单抗。这项单臂研究的主要终点是病理完全缓解（pathologic complete response, pCR），研究方案预设若pCR率≥16%则认为值得进一步研究。在28例可评估患者中，研究报道了高达71%的pCR率。新辅助治疗方案耐受性良好，不良事件谱与既往帕博利珠单抗研究一致。结缔组织增生性黑色素瘤患者是探索新辅助治疗极具意义的亚组。结缔组织增生性黑色素瘤占皮肤黑色素瘤不足5%，但其肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）显著高于其他皮肤黑色素瘤。[2,3]其多见于老年男性日光暴露部位（尤头颈部），常难以经临床及病理检出。因此易发生神经周围浸润及局部复发，标准广泛切除后切缘阳性更为常见。纯结缔组织增生性亚型淋巴结转移罕见，远处转移风险与同分期非结缔组织增生性皮肤黑色素瘤相似或更低。[4,5]SWOG S1512的结果需结合近期改变临床实践的SWOG 1801及NADINA试验结果——即新辅助免疫优于辅助免疫——进行考量。[6,7]鉴于结缔组织增生性黑色素瘤病理缓解率高（本研究71% vs SWOG 1801中相同新辅助方案的21%），有望预期该方法在此类肿瘤中的卓越长期疗效。值得注意的是，报道的3年无复发生存（recurrence-free survival, RFS）率为74%，在如此高pCR率下看似不尽如人意。但RFS含全因死亡，半数"复发"事件为非黑色素瘤相关死亡。这凸显结缔组织增生性黑色素瘤患者存在其他死因竞争风险，长期随访研究应考虑采用黑色素瘤特异性生存（melanoma-specific survival, MSS）（替代或补充总生存）。本试验与既往新辅助研究存在明显差异值得探讨。首先，该队列纳入所有"可切除"结缔组织增生性黑色素瘤各分期及表现型。对于罕见病，此为务实的入组策略以保证足够入组量，但混合各分期患者会使预期疗效解读困难。事实上28例中16例病灶≤T3a，此类患者获局部控制后即便不行全身治疗亦预期长期肿瘤学预后良好。临床实践中，治疗前活检鉴别结缔组织增生性（与非结缔组织增生性）黑色素瘤可能存在困难。术前对结缔组织增生性黑色素瘤认识不足可能限制结果外推性，也解释了为何10家高流量黑色素瘤中心耗时4年仅入组30例（<1例/中心/年）。此外，原发灶对新辅助治疗的病理缓解特征尚欠明确，最大规模新辅助研究多针对巨大淋巴结病变患者。本研究证实原发灶可出现病理缓解，但原发灶pCR是否具与淋巴结pCR同等良好预后仍有待明确。因本研究所有患者未行辅助治疗，病理缓解程度能否/应否指导后续全身或放疗（可能预防部分结缔组织增生性黑色素瘤复发）亦未明。研究中对治疗前标本再活检提供了pCR动力学的有趣线索，或可指导降手术范围的研究。第1～2周期帕博利珠单抗间再活检显示39% pCR率，3周期后升至71%（近翻倍）。这是提示多周期重要性还是免疫系统起效需时，值得探讨。临床医生需考量单臂Ⅱ期研究数据在多大程度上影响现行实践。显然该方案安全性可接受且预期活性显著。除此之外诸多问题仍待研究。重要的是，SWOG S1512未依据疗效降手术范围，尽管报告未详述手术细节（切缘宽度；按免疫前还是免疫后瘤床切除——即疗效适应性手术）。应避免将结果外推至期望借新辅助治疗降低手术创伤的患者。未来研究或将探索借新辅助治疗实现手术"降期"，确定能否在不完整切除情况下准确评估pCR至关重要。少数（n=4）达临床完全缓解（clinical complete response, cCR）者pCR率100%，但多数pCR见于临床部分缓解者（表1）。或许可通过系列体检和/或探查活检和/或循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）评估准确估算pCR；若能实现，或可类比直肠癌采取"观察等待（watch-and-wait）"策略，安全省略或延迟手术。[8]随着新辅助适应证拓展，须牢记早期（结缔或非结缔）黑色素瘤广泛切除即可治愈。尽管SWOG S1512患者耐受良好，PD-1抑制剂罕见致死毒性已有报道且多出现于治疗早期。[9]本研究证明局部晚期结缔组织增生性黑色素瘤有了重要新增治疗手段，但最佳适用人群仍待确定。SWOG S1512另一臂评估了帕博利珠单抗治疗"不可切除"结缔组织增生性黑色素瘤。[10]该组及新辅助组纳入的复发患者均反应优异。基于SWOG S1512显示的结缔组织增生性黑色素瘤超敏性，许多患者复发时可获挽救，故初诊时未必均需新辅助。总之，研究作者完成这一罕见黑色素瘤亚型试验值得祝贺。同时评估新辅助[1]与不可切除[10]两臂的设计构思精妙，极大增进了对结缔组织增生性黑色素瘤单药帕博利珠单抗敏感性的认知。结果提出了未来试验探究观察等待策略的可能性。黑色素瘤领域快速进展持续改善预后，本试验是结缔组织增生性黑色素瘤患者的重要一步。应用这些进展时，临床医生须谨慎避免对低风险患者施加不必要的有效但潜在有毒的治疗。

《Annals of Surgical Oncology》期刊述评解读——SWOG S1512试验A队列：可切除性结缔组织增生性黑色素瘤的新辅助抗PD-1阻断治疗

一、研究背景与立题依据

结缔组织增生性黑色素瘤（desmoplastic melanoma, DM）是一种少见的皮肤黑色素瘤亚型（占比＜5%），具有独特的生物学特征：肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）显著高于普通皮肤黑色素瘤，多发生于老年男性日光暴露部位（尤其头颈部），临床及病理检出困难，易伴神经周浸润及局部复发、切缘阳性率高；纯DM亚型淋巴结转移罕见，远处转移风险同分期非DM相当或更低。近年SWOG 1801及NADINA等试验证实，黑色素瘤新辅助免疫治疗的无事件生存（event-free survival, EFS）优于辅助免疫治疗，但DM作为特殊亚型是否同样受益于新辅助抗PD-1（programmed cell death protein 1）阻断尚缺乏循证证据。鉴于DM的高TMB提示可能对免疫检查点抑制剂敏感，研究人员开展此项单臂Ⅱ期SWOG S1512试验A队列研究，评估新辅助帕博利珠单抗（pembrolizumab）在可切除DM中的病理完全缓解（pathologic complete response, pCR）率及安全性，探讨其在DM中的应用价值。该述评为同期刊发的专家点评，原文研究发表于《Nature Cancer》。

二、主要关键技术与方法

研究人员开展单臂Ⅱ期SWOG S1512试验（NCT02775851）A队列研究，入组经病理确诊、可手术切除的原发性或复发性DM患者（含各TNM分期），给予3个周期帕博利珠单抗（200 mg IV q3w）新辅助治疗后行广泛切除+必要时淋巴结清扫，术后允许但未强制辅助帕博利珠单抗；主要终点为pCR（术后标本无存活肿瘤细胞及梭形细胞成分）；次要终点含安全性、无复发生存（recurrence-free survival, RFS）；部分患者在第1～2周期间行研究性再活检评估早期病理缓解；最终28例完成新辅助治疗及手术的患者纳入可评估分析。

三、研究结果

The results of SWOG S1512 must be viewed in the context of the recent practice-changing findings of SWOG 1801 and NADINA, which demonstrated an advantage of neoadjuvant over adjuvant immunotherapy.

SWOG S1512报道28例可评估患者pCR率达71%（预设阈值16%），新辅助治疗不良事件谱与既往帕博利珠单抗一致；3年RFS为74%，因RFS含全因死亡且半数"复发"事件为非黑色素瘤相关死亡，提示需用黑色素瘤特异性生存（melanoma-specific survival, MSS）评估远期疗效，避免竞争风险干扰。

There are some clear differences between this trial and prior neoadjuvant studies that warrant discussion.

本试验与既往新辅助研究的区别为：纳入所有分期可切除DM（含≤T3a低危病灶，28例中16例），虽保证罕见病入组量但不利于分层疗效解读；DM临床前活检易漏诊，致10家中心4年仅入组30例，限制结果外推性。

In clinical practice, identifying desmoplastic (vs. nondesmoplastic) melanoma may be challenging on pretreatment biopsy.

原发灶新辅助后病理缓解特征尚不清楚；本试验中原发灶可见pCR但预后是否等同淋巴结pCR未明；因患者均未接受辅助治疗，病理缓解程度能否指导后续治疗亦未明。研究再活检显示第1～2周期间pCR率39%、3周期后达71%，提示免疫起效需时间及足周期治疗的重要性。

The research biopsies performed in the study provide an interesting insight into the kinetics of pCR and may help to guide further studies aimed at de-escalating surgery.

SWOG S1512未根据疗效降手术范围；4例达临床完全缓解（clinical complete response, cCR）者pCR率100%，但多数pCR见于非cCR患者；提出未来可通过体检、探查活检、ctDNA（circulating tumor DNA）评估pCR，类比直肠癌"观察等待（watch-and-wait）"策略，对确认pCR者延迟或免手术。

The question for clinicians is to what extent data from a single-arm phase 2 study should influence current clinical practice.

单臂Ⅱ期结果提示方案可行、活性高，但因入组含低危病灶且无对照，不推荐对所有可切除DM常规新辅助；需注意PD-1抑制剂罕见早期致死毒性，早期黑色素瘤广泛切除仍可治愈，避免过度治疗。

Importantly, SWOG S1512 did not de-escalate surgery for patients based upon response…

SWOG S1512另一臂评估不可切除DM单药帕博利珠单抗疗效亦佳，提示DM对PD-1阻断高度敏感，部分低危初诊患者或可待复发时再治疗。

四、讨论与结论总结（翻译研究结论部分）

综上所述，Kendra KL等人完成的SWOG S1512试验同时在可切除及不可切除结缔组织增生性黑色素瘤中评估帕博利珠单抗，证实该罕见亚型对抗PD-1单药具有突出敏感性——可切除DM新辅助治疗后pCR率达71%，安全性可控。结果支持未来在DM中新辅助免疫疗法的探索，并提出以系列体检、再活检及ctDNA评估pCR、实施"观察等待"策略的可行性。随黑色素瘤新辅助治疗的进展，临床医生在应用这些令人振奋的成果时须谨慎权衡，避免对本可通过手术治愈的低风险患者施加不必要的免疫相关毒性。该研究是结缔组织增生性黑色素瘤精准治疗的重要一步。