《Annals of Surgical Oncology》：Bilateral Wilms Tumor: Looking for the Best Surgical Strategy
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双侧肾母细胞瘤（BWT）的管理旨在实现完全肿瘤控制并维持良好的长期肾功能，具有挑战性。肾保留手术（NSS）能够在特定病例中保留肾实质并降低肾功能衰竭风险。然而，目前尚无标准化的外科策略。本研究分析了纳入SIOP2001试验（国际小儿肿瘤学会2001年肾母细胞瘤
双侧肾母细胞瘤（BWT）的管理旨在实现完全肿瘤控制并维持良好的长期肾功能，具有挑战性。肾保留手术（NSS）能够在特定病例中保留肾实质并降低肾功能衰竭风险。然而，目前尚无标准化的外科策略。本研究分析了纳入SIOP2001试验（国际小儿肿瘤学会2001年肾母细胞瘤研究）患者的手术管理及其结局。本研究为回顾性分析，纳入了法国纳入SIOP 2001方案治疗的同步性双侧肾母细胞瘤患者。收集了影像学、手术策略、并发症、组织学、肿瘤学结局及肾功能等相关数据。研究共纳入96例患者（中位年龄15个月；范围0–143个月），共对122个肾母细胞瘤实施手术，其中56例（45.9%）肾脏接受了NSS。在化疗不敏感的组织学类型中，全肾切除术（TN）在间质型和弥漫性间变型中分别占27/35（77.1%）和33/76（43.4%）。对于双侧手术，单次手术患者呈现更多的TN、肿瘤破裂及死亡趋势（p > 0.05）。肿瘤破裂与较大的肿瘤体积相关（p < 0.05）。回顾术前影像显示，血管接触是与TN相关的主要因素。补充化疗似乎未能显著减少此类血管接触或TN数量。只要条件允许，应优先为BWT患者实施NSS。本研究中最主要的限制因素为与血管结构的接触。对于化疗不敏感组织学类型或广泛血管接触的患者，补充化疗对最终手术策略影响甚微。应考虑分期手术，因其似乎可降低手术发病率。
## 一、研究背景与开展缘由
肾母细胞瘤（Nephroblastoma或Wilms tumor, WT）是儿童最常见的肾脏肿瘤，在儿科恶性肿瘤中居第四位。散发形式约占90%的病例，遗传易感性病例多为体细胞性，家族性形式极为罕见（<1%）。双侧病变见于5%–8%的患者，其中约三分之二为同步性形式。双侧肾母细胞瘤（BWT）患者诊断时年龄更小，中位年龄为24个月（单侧者为38个月），且更易合并Beckwith-Wiedemann综合征（BWS）、Denis-Drash综合征（DDS）、Frasier综合征及WAGR综合征等遗传易感性综合征。几乎所有BWT病例均与残余胚胎细胞即肾源性残余（Nephrorgenic Rests, NRs）的存在相关，NRs被认为是WT的前体病变，单侧WT对侧肾脏存在NR将增加异时性疾病的风险。
得益于化疗方案优化和外科技术进步，BWT的预后已显著改善，近期方案中长期总体生存率约为80%，接近单侧病例。然而，由于医疗和外科策略强度更高，治疗相关发病率仍然显著，尤其是终末期肾病（End-Stage Renal Disease, ESRD）风险，这不仅源于肾组织丢失，还可能与成熟肾实质的内在异常发育有关，20年随访中BWT患者ESRD发生率达15%（单侧仅1.3%），为BWT存活者的第二大死因。
因此，BWT的治疗目标不仅是控制肿瘤，还需预防肾功能衰竭。现行方案采用延长化疗疗程以缩小肿瘤体积，NSS通过部分肾切除术、楔形切除术或剜除术已显示出良好的肿瘤学和功能性结局。族维生素。然而，手术时机和策略的选择仍是重大临床挑战。由于此类病例复杂且罕见，由经验丰富的团队在多学科讨论后制定个体化方案至关重要。尽管近年取得显著进展，BWT目前仍无标准化外科策略。本研究旨在分析SIOP 2001试验框架下法国同步性BWT患者的治疗策略，为化疗方案中的手术决策提供结构化方法，尤其关注手术时机和肾单位保留问题。
## 二、主要技术方法
本研究为回顾性队列研究，样本来源于2001至2015年间法国23个肿瘤中心纳入SIOP WT 2001国际多中心研究的同步性双侧肾母细胞瘤（V期）患者。排除异时性疾病及非WT肾肿瘤。研究收集临床数据（诊断年龄、临床表现、先天畸形、遗传疾病、肿瘤体积）、影像学信息（CT扫描评估肿瘤大小）、手术类型（双侧/单侧全肾切除术、NSS及其具体术式）、化疗方案（长春新碱+放线菌素D即VA方案，或联合多柔比星即VAD方案，及其他方案）、手术时机（单次或分阶段）、术后病理分期与组织学类型，以及生存、复发和肾功能结局。对49例（51%）患者的术前影像进行中心复核，分析肿瘤结节特征（大小、血管受累、泌尿系统接触、淋巴结情况），并评估化疗反应（初始影像与术前影像对比）。统计学分析采用IBM SPSS Statistics 26.0软件，连续变量采用均数±标准差描述，分类变量以百分比表示，组间比较采用Student's t检验、Pearson卡方检验及方差分析（ANOVA），以p < 0.05为统计学显著。
## 三、研究结果
**队列特征与手术分布**
共纳入96例患者，中位年龄23个月（范围：产前至11.9岁），男女比例1.13。34例为双侧WT，39例为单侧WT合并对侧NR，19例为双侧增生性NR。23.9%合并遗传易感性综合征或先天畸形（WAGR 2例、BWS 10例、泌尿生殖畸形6例、偏侧肥大4例、肾发育不良1例）。8例存在转移性疾病。初始CT显示平均肿瘤体积288.26 ml。手术分布为：双侧TN 8例（8.3%）、单侧TN+对侧NSS 30例（31.2%）、双侧NSS 6例（6.2%）、单侧NSS 14例（14.6%）、单侧TN 20例（20.8%），15例（15.6%）未手术。122个手术肾脏中56个（45.9%）接受NSS（剜除8例、楔形切除13例、部分肾切除35例）。
**化疗时长与手术类型关系**
术前化疗平均持续96天（14–468天）。接受4–8周术前化疗者TN率为51.5%（35/68肾），接受≥12周者TN率为42.8%（27/63肾，p > 0.05），NSS比例在SIOP 2001研究期间未随时间变化。
**分期手术的单次与分步比较**
44例接受双侧手术者中，30例（68.2%）单次完成，14例（31.8%）分步进行（两次手术间隔平均93天）。首次手术TN 11例/NSS 3例，第二次手术TN 4例/NSS 10例。单次手术组TN、肿瘤破裂和死亡发生率为分步组的两倍，但差异无统计学意义（p > 0.05）。8例双侧TN中，分步手术占2例（14.3%），单次手术占6例（20%）。
**组织学类型与手术关系**
TN组高危组织学占20%（12/60），NSS组为11.7%（6/51）；TN中间质型占33.3%（20/60），NSS组为13.7%（7/51）。化疗不敏感组织学中，间质型77.1%（20/28）和弥漫性间变型100%（7/7）接受TN。
**肿瘤破裂相关因素**
9例发生术中肿瘤破裂（TN 6例，NSS 3例）。破裂肿瘤平均体积545.71 ml，显著大于未破裂肿瘤（p < 0.05）。22例术后局部III期，术后60例接受化疗（VA 26例、VAD 13例、其他21例），20例接受放疗。
**生存、复发与肾功能**
中位随访82.16个月。所有死亡均为肿瘤进展所致。手术患者中14例（17.9%）复发（局部9例、转移5例），平均复发时间38个月。双侧TN者均接受肾移植。仅单侧接受NSS者肾功能显著更优。遗传易感性综合征患者复发率更高（p = 0.03），但肾功能和死亡率无差异。
**影像复核分析**
复核49例术前影像：TN 39例，NSS 25例。决定手术的主要放射学因素为肿瘤与肾蒂血管的接触及与泌尿系统的接触。TN组肿瘤更多与血管蒂接触且合并泌尿系统接触（p < 0.001），NSS更多见于仅与泌尿系统接触者。32例有诊断时及术前影像对比：14例有血管接触者（TN 10例，NSS 4例）中，7例4–8周手术，另7例延长至12周，仅2例（1例TN、1例NSS）血管浸润缓解（p > 0.05）。单次与分步手术组在肿瘤大小、与泌尿及血管结构距离方面无差异。6例分步手术者间隔74天（31–123天），5例为化疗后未消退的小结节，1例双侧大体积肿瘤（左侧化疗无反应行TN，右侧反应良好65天后NSS）。先行手术侧均为体积更大和/或血管蒂受累更重侧，所有静脉血栓患者均分步手术。
## 四、讨论总结与研究结论
本研究讨论部分首先肯定了BWT患者生存率的显著提高，但强调治疗相关发病率仍高，特别是ESRD风险。当前SIOP和美国儿童肿瘤协作组（Children's Oncology Group, COG）均推荐可行时采用NSS，本系列73%手术患者至少单侧NSS，6.2%双侧NSS，但NSS病例选择缺乏明确指南。文献报道双侧NSS可达92.9%，总体生存85.7%，无ESRD发生，而本系列NSS率45.9%，肿瘤体积是肿瘤破裂唯一显著相关因素。
本研究发现单次手术组TN、肿瘤破裂和死亡率有增高趋势（无统计学显著性），所有死亡均为肿瘤进展而非手术并发症。Murphy和Davidoff支持对合并血管内血栓者采用分阶段手术以保护肾功能。关于先行手术肾脏的选择，本系列中先手术侧体积显著更大、血管受累更重，伴有静脉血栓者先行手术，这与文献一致。第二阶段手术肾脏多为化疗后持续存在的小结节，最终病理证实为WT，提示对化疗后持续存在的小结节应保持警惕，不可简单视为NR。本研究未发现第二阶段肿瘤有更高的高危组织学比例。
血管结构接触是TN的主要决定因素，延长新辅助化疗未能明确减少这种接触，TN比例仍高；所有静脉血栓患者均接受TN。虽然专家中心有选择地对肾门肿瘤实施NSS，但该策略推广性有限。化疗时长方面，4–8周与12周组TN率无差异，间质型和弥漫性间变型在TN中显著更多，提示对明确无反应肿瘤延长化疗难以改变手术策略。遗传易感性患者尤其需要保留肾实质，因其存在异时性肿瘤风险及更高的肾功能衰竭固有风险。研究局限性包括回顾性设计、部分信息获取困难、可用术前影像数量有限及手术细节信息缺失。
**研究结论翻译：**
基于研究发现，提出以下建议：
BWT患者属于复杂病例群体，应在参考中心接受治疗，由多学科委员会制定最佳治疗方案。
如技术上可行，NSS应考虑用于位于外周且远离肾门部的肿瘤。
对于新辅助治疗有反应的肿瘤，化疗可延长至12周以减少肾实质切除。
对于化疗不敏感组织学类型（间质型和弥漫性间变型）和/或诊断时已有广泛血管接触者，延长化疗可能无法显著改变最终手术方式。
应考虑分阶段手术以减少手术创伤，尤其适用于更复杂的手术如合并静脉血栓者。
化疗后持续存在的小结节需仔细评估，不应 systematically 视为肾源性残余。
需要进一步的手术和系统治疗策略以提高BWT患者NSS的可行性。
基于上述考量，本研究提出了BWT治疗流程图：所有病例在新辅助化疗后进行仔细的反应评估。若TN不可避免（广泛血管接触），可在此阶段行TN，随后化疗以尝试对侧NSS；若评估后双侧NSS可行，可考虑此时一侧NSS，延长化疗后对侧NSS，或继续化疗后分步实施双侧NSS。该流程图应作为灵活的决策辅助工具，需根据肿瘤特征、治疗反应和多学科团队评估进行调整。
