增强PD-L1靶向作用可提升FOLR1-CAR NK92细胞对卵巢癌的细胞毒性

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Enhanced PD-L1 targeting boosts the cytotoxic activity of FOLR1- CAR NK92 cells against ovarian cancer

　　

摘要

嵌合抗原受体（CAR）T细胞在对抗血液系统恶性肿瘤方面取得了显著的成功；然而，其应用伴随着诸如细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性等风险。相比之下，CAR-NK细胞不仅避免了这些毒性，还保留了NK细胞的天然细胞毒性，显示出在癌症免疫治疗中的巨大潜力。

我们之前的研究证明了针对叶酸受体α（FOLR1）的CAR-NK92细胞对卵巢癌（OC）具有强大的疗效。尽管如此，CAR-NK疗法在包括OC在内的实体瘤中的应用仍面临挑战，如肿瘤抗原异质性和免疫抑制性肿瘤微环境（ITME）。ITME的一个关键介质是程序性死亡配体1（PD-L1），它不仅与OC的不良预后相关，还通过PD-1/PD-L1轴导致T细胞耗竭。此外，在基于NK细胞的治疗中PD-L1的可诱导上调进一步支持了PD-L1作为OC的有效治疗靶点。

为了提高CAR技术对OC的治疗潜力，我们基于之前的FOLR1-CAR设计开发了两种新型第三代双特异性CAR-NK92细胞。这两种构建体——Tandem PD-L1/FOLR1-CAR（Tan-CAR1）NK92和Tandem FOLR1/PD-L1-CAR（Tan-CAR2）NK92——旨在同时靶向FOLR1和PD-L1。值得注意的是，我们确认在效应细胞和靶细胞的共培养上清液中PD-L1的表达显著上调。体外实验表明，Tan-CAR2 NK92细胞对FOLR1^高PD-L1^低 OC细胞的细胞毒性明显优于FOLR1-CAR NK92细胞，并且其脱颗粒作用也得到了增强。在异种移植小鼠模型中，Tan-CAR2 NK92细胞表现出有效的肿瘤浸润，并比FOLR1-CAR NK92和PD-L1-CAR NK92组诱导了更显著的肿瘤消退。总之，本研究开发的串联双特异性CAR-NK92细胞代表了免疫治疗领域的重大进展。它们的双重机制——更广泛的抗原识别和增强的免疫浸润——有效解决了OC治疗中的两个主要障碍，为治疗难治性病例提供了有希望的策略。