综述：GABAA受体与耐药性癫痫：是时候跳出传统思维模式了

《Cellular and Molecular Neurobiology》：GABAA Receptors and Drug-Resistant Epilepsy: Why It’s Time to Think Outside the Pore

　　

摘要

耐药性癫痫（DRE）是一种严重的临床危害，其特征是持续的、无法控制的癫痫发作，这增加了患者遭受创伤、认知功能下降、精神共病以及突然意外死亡的风险。同时，长期的药物使用、医疗负担和功能障碍会显著加重患者的长期发病率和生活质量。在耐药性癫痫中，GABA_A受体（GABA_AR）的功能紊乱——无论是由于亚基组成的改变、受体定位异常还是转运功能障碍——都会削弱抑制性神经传导，从而导致癫痫发作的持续。NKCC1和KCC2转运蛋白对细胞内氯离子的调节进一步影响了GABA_AR介导的抑制作用，而这些转运蛋白的失衡会加剧神经网络的过度兴奋性。包括高分辨率冷冻电镜（cryo-EM）在内的结构研究揭示了配体结合、受体构象以及与辅助蛋白的相互作用如何调节GABA_AR的活性，这有助于解释为什么某些亚型的癫痫对苯二氮卓类药物或神经类固醇的反应不同。新兴的证据表明，针对与受体相关的蛋白质、转运途径或特定的亚基组合可能为恢复抑制性神经传导和克服药物耐药性提供新的方法。了解这些分子、结构和细胞因素如何共同作用以改变GABA_AR的功能，为设计既有效又精确的疗法提供了方向，尤其是针对耐药性癫痫的治疗。通过揭示耐药性癫痫中GABA_AR功能障碍的机制，我们可以找到新的途径来恢复神经网络的稳定性，从而改善患者的预后。