针对蓖麻毒素中毒的mRNA抗体鸡尾酒的合理开发，以延长其治疗窗口期

《Applied Microbiology and Biotechnology》：Rational development of an mRNA antibody cocktail with extended therapeutic window against ricin intoxication

　　

摘要

蓖麻毒素（Ricin）是一种从Ricinus communis中提取的高毒性蛋白质，由于其极高的毒性以及目前缺乏有效的特异性解毒剂，被视为一种生物威胁。单克隆抗体（mAbs）是治疗蓖麻毒素中毒的紧急手段。然而，现有抗体的治疗窗口较短，这大大限制了它们在暴露后的治疗效果。为了解决这些问题，我们开发了一种新的策略，利用脂质纳米颗粒（LNP）包裹mRNA的技术来实现毒素抗体的体内递送，从而提供了一种节省时间、成本效益高的方法，并延长了治疗窗口。我们设计并制备了两种针对蓖麻毒素A链（RTA）和B链（RTB）的mRNA编码抗体，分别命名为mRNA-43RCA和mRNA-Sy1H3。随后，将这些LNP包裹的mRNA抗体组合成最终的mRNA抗体混合物（mRNA-cocktail-LNP）。体内实验表明，单次给药mRNA-cocktail-LNP能够快速产生中和抗体，为小鼠提供针对后续致命剂量蓖麻毒素攻击的保护。此外，与蛋白质形式的抗体相比，mRNA-cocktail-LNP在小鼠体内的半衰期显著延长，单次预防性给药可在给药后至少14天内提供完全的保护。更重要的是，即使在暴露于致命剂量蓖麻毒素10小时后给药，mRNA-cocktail-LNP仍能提供保护，显示出延长的治疗窗口。综上所述，我们的结果表明mRNA-cocktail-LNP是一种有前景的蓖麻毒素中毒治疗候选药物，突显了mRNA-LNP平台作为开发针对蓖麻毒素及其他多种生物威胁的抗体基对策的通用策略的潜力。

关键点

• 我们设计了一种mRNA抗体混合物（mRNA-cocktail-LNP），用于预防性和暴露后治疗，以对抗蓖麻毒素的攻击。

mRNA-cocktail-LNP的半衰期比其蛋白质形式更长。

mRNA-cocktail-LNP显著将蓖麻毒素中毒的治疗窗口延长至10小时。