《Pharmaceutical Medicine》：Regulating the Irregular: Phage Therapy and the Case for a Regulatory Sandbox Approach in Australia
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噬菌体（bacteriophages/phages）是选择性杀灭细菌的病毒，为应对日益严峻的全球抗菌药物耐药性（antimicrobial resistance, AMR）感染大流行提供了一种有前景的选择。然而，噬菌体治疗难以与传统监管路径完全契合，后者主要针
噬菌体（bacteriophages/phages）是选择性杀灭细菌的病毒，为应对日益严峻的全球抗菌药物耐药性（antimicrobial resistance, AMR）感染大流行提供了一种有前景的选择。然而，噬菌体治疗难以与传统监管路径完全契合，后者主要针对固定成分的化学药物或成分固定且不演变的生物制品而设计。全球范围内，已涌现出多种替代模式以适应噬菌体类治疗药物的生物学复杂性和个性化特征，包括基于药房的个性化配制制剂（magistral preparations，即药房调配制剂）、同情用药条款以及弹性许可制度。澳大利亚具备良好条件以发挥引领作用，可考虑针对噬菌体治疗采用监管沙盒（regulatory sandbox）路径，在创新与安全之间取得平衡。这种有时间限制的受控框架将使监管者和创新者能够在临时规则下测试新方法，并为潜在改革提供依据。监管沙盒应包含严格的参与标准，并促进建立经过充分表征的、监管就绪的噬菌体生物资源库（biobanks），从而加速临床获取和生产能力。该模式是一种务实且前瞻性的方法，能够在应对日益增长的抗菌药物耐药性威胁的同时，实现安全且可扩展的噬菌体治疗。
## 研究背景与问题提出
抗菌药物耐药性（AMR）已成为全球公共卫生领域最为紧迫的威胁之一。常规抗生素的耐药性日益加剧、新型抗菌药物研发管线枯竭，以及制药企业因高风险低回报而从抗微生物领域大量撤离，共同推动了噬菌体治疗（phage therapy）的复兴。噬菌体作为特异性感染并杀灭细菌的病毒，展现出作为抗生素安全有效替代方案的潜力。然而，噬菌体治疗面临着根本性的监管困境：噬菌体属于生物制品，兼具一般生物制品的内在可变性与高度的靶标特异性及进化动态性特征。许多噬菌体具有狭窄的"宿主范围"，仅感染特定细菌物种或菌株，这就要求必须为个体感染量身定制个性化制剂；即便是覆盖更广细菌靶点的噬菌体鸡尾酒制剂，也必须随细菌菌株及耐药性模式的演变而不断更新。这种既需精准性又需适应性的双重特性，与主要为大规模生产稳定药用产品而建立的现有药品监管框架产生了深刻矛盾。在此背景下，澳大利亚尚未形成系统的噬菌体治疗监管路径，亟需探索既能促进创新、保障公共卫生需求、维护安全伦理标准，又能实现挽救性治疗及时可及的实验性监管方案。
## 全球噬菌体监管替代路径概览
研究人员系统梳理了跨国层面的多元化监管实践。格鲁吉亚和俄罗斯将噬菌体制剂作为非处方药销售，如"Pyo"和"Intesti"噬菌体鸡尾酒，其通过国家审批程序确保质量与安全性，而非遵循标准药物开发流程，并允许根据新近流行的细菌分离株定期更新配方。比利时建立了专门的药房调配（magistral）框架，使医师可在无需逐例获得国家监管机构批准的情况下开具个性化噬菌体治疗处方，制剂在药房或医院控制条件下制备，每批产品须由外部实验室依据既定质量标准进行认证。葡萄牙亦采用药房调配框架，但其区别在于质量控制认证可由生产商自行完成。2025年6月，英国药品和医疗保健产品监管局发布了首个关于噬菌体疗法开发及使用的官方指导意见，将用于人类药用的噬菌体治疗归类为生物制品，须符合药品生产质量管理规范（GMP）标准。美国食品药品监督管理局主要通过研究性新药（Investigational New Drug）途径允许单例患者扩大获取和紧急使用授权。加拿大则依据现有生物制品和先进治疗产品框架实施监管，其传统生物制品路径被认为足以容纳新型生物干预措施。
## 监管沙盒的核心机制与跨领域应用
监管沙盒作为一种受控测试环境，由监管机构设立并监管，为创新者提供在特定"安全空间"内测试可能不符合现行监管要求的新颖产品或服务的机会。沙盒提供降低的或专门定制的监管要求、有限的豁免或特定规则的减让，以消除可能阻碍测试与发展的结构性障碍。沙盒运行通常包含四个阶段：初始申请阶段，创新者提出治疗产品或服务并阐述参与理由，监管机构评估创新的新颖性、预期公共利益、计划风险管理以及准备就绪与可行性；准备阶段，参与者与监管者共同设计测试参数，包括确定安全与数据报告要求、识别拟授予的具体监管灵活性以及明确时间表和监督机制；实验阶段，产品在约定条件下进行测试，可能涉及有限规模的临床使用、迭代产品优化以及与监管者的持续互动；最终评估阶段，监管者和参与者联合审查结果，包括安全性与性能数据、监管经验教训及对更广泛政策的启示。通过"监管学习"（regulatory learning），监管者能够形成对新兴技术的比例性、循证性监管回应，从被动反应转向主动迭代。欧盟已在其提议的新制药立法中将监管沙盒纳入监管实验工具，标志着该路径在跨国卫生监管中的发展趋势。
## 澳大利亚噬菌体治疗监管沙盒的特殊意义
针对澳大利亚治疗商品管理局（TGA），监管沙盒路径具有多重战略价值。首先，在生物学定制化评估方面，沙盒允许从复杂临床环境中获取实验证据，评估N-of-1或N-of-少数临床试验作为大规模对照试验替代方法的可行性，这对高度个体化治疗尤为关键。其次，在适应性监管模型方面，针对细菌流行学与耐药性模式的动态性，沙盒可探索类似年度流感疫苗的平台技术审批路径——流感疫苗首次获批基于标准流程，后续菌株更新无需重复临床测试，以生命周期监测替代重复试验与审批。研究人员指出，美国食品药品监督管理局和英国药品和医疗保健产品监管局均在向类似的罕见病治疗弹性基线审批迈进，沙盒将成为在澳大利亚试行噬菌体治疗平台审批可行性的理想场所，且可能产生更广泛的跨国影响。第三，在跨部门整合方面，沙盒可支持澳大利亚国家健康与医学研究委员会"同一个健康"（One Health）战略的对齐，促进人医、兽医、农业和环境领域数据的结构化整合，为生物制品的多用途转化监管开辟路径。
## 研究方法与主要技术路径
该研究采用政策分析与概念性框架设计方法，以跨国比较监管分析为基础，结合监管科学文献综述，构建了澳大利亚噬菌体治疗监管沙盒的概念性实施方案。研究人员系统检索并分析了格鲁吉亚、俄罗斯、比利时、葡萄牙、英国、美国和加拿大的监管实践案例，整合金融监管技术、人工智能、食品及澳大利亚边境管控等领域沙盒应用经验，参照欧盟新制药立法趋势，设计了六要素实施框架：结构化阶段流程、严格的噬菌体产品及患者人群资格标准、协同开发的风险缓解策略、专业知识与资源的获取途径、独立的结果评估机制，以及明确的沙盒退出策略。研究还涉及与现有同情用药机制（STAMP）的功能互补分析，以及模块化审批路径、适应性质量控制标准和简化文档要求的操作化设计。
## 主要研究结果
**澳大利亚现行监管空白与STAMP机制的局限性**：目前澳大利亚标准化治疗和监测方案（STAMP）为噬菌体治疗的同情使用提供了个案审批途径，但该机制旨在解决即时临床需求并收集单例数据，并非为支持制造模式的迭代测试、可扩展临床部署策略或超越个体结果的纵向数据收集而设计。
**监管沙盒对STAMP的补充功能**：监管沙盒模型可通过提供受控的系统级创新框架，在噬菌体开发、监管和递送方面弥补现有空白，实现从当前利基性和最后手段使用向整合适应性抗菌武器的转型。
**概念性实施方案的核心要素**：（1）建立经TGA批准的噬菌体资源库——经过质量、安全性和临床适用性预筛选的精选噬菌体集合；（2）开发模块化审批路径，使预合格噬菌体可整合入治疗干预而无需重启完整监管审查，试行平台审批可行性；（3）制定适应性质量控制标准，针对噬菌体的生物学变异性量身定制而非套用僵化制造模板；（4）采用针对N-of-1、N-of-少数试验或小批量使用场景的简化文档要求。
**监管沙盒的运行架构**：TGA主导、有时间限制、范围明确的项目，靶向同情使用和早期临床评估双重目标， operational上依托TGA与选定大学医院、噬菌体生物资源库和生产商、患者代表机构、生物技术公司和微生物学实验室的紧密协作，形成功能性学习生态系统以评估经验性工作流程。
## 讨论与结论总结
研究人员在讨论中强调，监管沙盒绝非监管的弱化或放任，而是在嵌入严格公共卫生保护和风险缓解机制前提下的积极监管创新。对于噬菌体治疗，这意味着需精心制定噬菌体测试产品和受试患者人群的双重资格标准，通过TGA与参与者的协作开发并实施清晰全面的风险缓解策略，全过程严格监测患者结局。沙盒的协作本质促进了监管者与创新者之间的知识共生。
研究结论指出，监管沙盒作为实验性监管治理的一种形式，为TGA应对新型治疗复杂性提供了有前景且具适应性的路径。通过提供灵活测试的受控环境、促进经验性证据生成、推动协作与监管学习，并纳入强有力的保障措施，沙盒有助于弥合快速生物医学创新与传统监管进程之间的差距。其他领域成功部署沙盒的经验可提供宝贵指导。前瞻性来看，将沙盒整合入TGA框架将契合如欧盟即将出台立法等国际趋势。尽管现行治疗商品法律尚未涵盖沙盒机制，但聚焦于噬菌体治疗的概念性实施应成为澳大利亚卫生当局的有吸引力的提议，这标志着向适应性、经验性和循证性监管路径的积极迈进，以有效支持抗击抗菌药物耐药性的挽救性创新。
