静脉-动脉体外膜肺氧合支持下潜在供者脑死亡判定

《Die Anaesthesiologie》：Determination of brain death in potential donors on ECMO support

　　

摘要：德国脑死亡判定指南的近期更新引入了针对体外膜肺氧合（Extracorporeal Membrane Oxygenation, ECMO）支持下潜在供者诊断流程的变更。熟悉ECMO操作的医师必须参与呼吸暂停试验，且基于脑血流（Cerebral Blood Flow, CBF）的方法不再被允许作为静脉-动脉（Venoarterial, VA）ECMO支持下潜在供者的辅助检查，因其被认为验证不充分。目的：识别更新后指南背景下VA-ECMO支持下脑死亡（Brain Death, BD）判定的挑战。方法：研究人员分析并比较了明斯特大学医院2021年至2024年间所有VA-ECMO支持下潜在供者在指南更新前后的完整脑死亡判定流程。结果：共识别8例VA-ECMO支持下潜在器官供者，其中7例完成了脑死亡判定，4例实现了器官获取（占观察期间所有供者的15%）。呼吸暂停试验在所有病例中均安全完成，尽管动脉血二氧化碳分压（PaCO₂）因采样部位不同而存在差异。指南更新前的3例病例中，脑循环停止得到证实。更新后，4例病例获得平坦脑电图（Electroencephalography, EEG），1例因伪影导致EEG结果无结论。结论：呼吸暂停试验和基于脑血流的方法在VA-ECMO支持下供者中均可安全实施。EEG仅在指南更新后被使用。未来指南修订应提供精确的呼吸暂停试验方案。进一步证据的积累有望使基于脑血流的方法重新获得辅助检查的授权，这将有助于提高VA-ECMO支持下潜在供者的器官捐献率。

## 研究背景与问题提出

脑死亡（Brain Death, BD）判定是德国遗体器官捐献的前提条件。德国医学协会（Bundes?rztekammer, B?K）发布的脑死亡判定程序指令（"Richtlinie irreversibler Hirnfunktionsausfall", RL-IHA）具有法律约束力，该指令定期更新，规定了患者必备前提条件、临床检查（包括呼吸暂停试验，目标动脉血二氧化碳分压PaCO₂≥60 mmHg）及不可逆性证明等要求。不可逆性可通过在特定观察期后重复临床检查（根据脑损伤病因和定位而不同）或辅助检查来实现，辅助检查可采用评估脑血流缺失或脑电活动消失的额外诊断手段。

2022年9月5日生效的最新版RL-IHA引入了ECMO支持下患者脑死亡判定的重要变更：呼吸暂停试验需由熟悉ECMO治疗的医师协助完成；基于CBF的方法不再被批准用于VA-ECMO支持患者的辅助检查，因德国医学协会认为这些方法在VA-ECMO患者中验证不充分或不适于检测脑循环停止。这使得ECMO支持下脑死亡待后捐献（Donation after Brain Death, DBD）供者的判定更为复杂，在最坏情况下可能导致无法利用捐献。

德国约25%的DBD供者源于缺氧性脑损伤，而VA-ECMO的使用预计将持续增加，尤其用于院前心搏骤停患者的体外心肺复苏（Extracorporeal Cardiopulmonary Resuscitation, ECPR），这类患者发生缺氧性脑损伤的风险极高。德国2023年在器官捐献率方面排名欧洲第22位，在Eurotransplant成员国中垫底。在此背景下，标准化呼吸暂停试验方案以及对CBF辅助检查方法的验证显得尤为重要，否则存在相当数量符合条件供者无法完成脑死亡判定的风险。基于此，研究人员旨在描述其机构VA-ECMO支持下潜在DBD供者的比例，以及指南更新前后该群体脑死亡判定的程序与挑战。

## 关键技术方法

本研究为回顾性分析，纳入2021年1月至2024年12月期间明斯特大学医院所有符合以下标准的潜在DBD供者：医师评估脑死亡高度可能、年龄≥18岁、脑死亡评估时无已知捐献拒绝、既往因心肺支持建立VA-ECMO。通过病历回顾收集人口统计学、临床病程、VA-ECMO特征、脑死亡判定流程、呼吸暂停试验期间呼吸机及ECMO参数（包括动脉血气采样结果）、辅助检查方法及结局。同时利用德国器官获取组织提供的"Transplant Check"计算机程序识别院内脑损伤死亡患者，并结合内部质量报告提取ECMO支持患者数据。统计分析采用SPSS 28.0版本，分类变量以绝对数（百分比）表示，连续性变量采用Shapiro-Wilk检验正态性后，以中位数（四分位间距）表示。

## 研究结果

### 潜在供者基本信息与器官获取情况

研究期间共识别8例匹配纳入标准的VA-ECMO支持下潜在DBD供者，均纳入分析。其中7例成功完成脑死亡判定，4例实现器官获取。前3例发生于当前脑死亡判定指令生效前。该4例 utilized 供者占观察期间所有utilized供者的15%。

### VA-ECMO参数、呼吸暂停试验程序及血流动力学状态

2例病例呼吸暂停试验期间断开呼吸机。2例因首份动脉血气样本已证实PaCO₂≥60 mmHg而未在试验期间额外采样。ECMO氧合器气流（sweep gas flow）中位数从试验前的3.75 L/min降至试验期间的1.00 L/min及结束时的1.00 L/min；PaCO₂中位数相应从41.0 mmHg升至52.25 mmHg及64.60 mmHg（所有病例均达到≥60 mmHg）；PaO₂从262 mmHg升至341 mmHg后降至162 mmHg；pH从7.36降至7.29及7.21。呼吸暂停试验中位持续时间13分钟，无试验因心肺不稳定而终止。

### 各病例特征

病例1为44岁男性，院外心搏骤停（Out-of-Hospital Cardiac Arrest, OHCA）继发于ST段抬高型心肌梗死（ST-Elevation Myocardial Infarction, STEMI），入院时持续机械心肺复苏，立即建立VA-ECMO，次日疑严重缺氧性脑损伤，经单光子发射计算机断层扫描（Single-Photon Emission Computed Tomography, SPECT）辅助检查判定脑死亡后完成器官获取。

病例2为73岁女性，因择期心脏瓣膜手术入院，术后4天因新诊断新型冠状病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019, COVID-19）出现呼吸功能不全，5天后发生院内心搏骤停（In-Hospital Cardiac Arrest, IHCA）并建立VA-ECMO，临床检查疑严重缺氧性脑损伤后SPECT辅助判定脑死亡，但因COVID-19及多器官衰竭被德国器官获取组织拒绝。

病例3为61岁男性，STEMI导致OHCA，入院时机械心肺复苏，立即ECPR建立VA-ECMO，次日临床检查疑严重缺氧性脑损伤，SPECT辅助判定脑死亡，但后续评估发现新诊断肿瘤阻碍器官捐献。

病例4为62岁男性，STEMI导致OHCA，入院机械心肺复苏并立即ECPR，入院第3天临床检查疑脑死亡，脑计算机断层扫描血管造影（CT Angiography, CT-A）显示完全性脑血流停止，但依据新版RL-IHA该结果不足以证明不可逆性，后续两次EEG因明显伪影无法作为脑死亡证据，家属随后拒绝器官捐献。

病例5为42岁女性，不明原因OHCA，入院机械心肺复苏并ECPR，当日因缺氧缺血性脑水肿行去骨瓣减压术，但颅内压仍升高，入院2天后EEG辅助判定脑死亡并完成器官获取。

病例6为22岁女性，不明原因冠状动脉夹层并心搏骤停，外院建立VA-ECMO后转运，数日后疑进行性缺氧性脑损伤，入院4天后EEG辅助判定脑死亡，但检察官因可能非自然死因未授权遗体捐献。

病例7为32岁女性，不明原因OHCA，入院时持续机械心肺复苏并立即ECPR，病因学CT扫描显示幕上灌注停止，次日EEG辅助确认脑死亡后完成器官获取。

病例8为70岁男性，急性冠脉综合征入院后即刻行冠状动脉旁路移植术，术后2天发生心室颤动并建立VA-ECMO，当日CT扫描（原非作为辅助检查）显示脑水肿伴完全性颅内灌注停止，次日EEG辅助判定脑死亡后完成器官获取。

### 呼吸暂停试验中的特殊发现

病例8中同时采集右侧与左侧桡动脉动脉血气进行分析：试验前PaO₂（右/左）为181/186 mmHg，PaCO₂（右/左）为44.2/40.6 mmHg；试验结束时PaO₂降至65/69 mmHg，PaCO₂升至66.2/67.2 mmHg。

### 辅助检查方法应用

病例1-4及8使用了CBF方法，均显示颅内灌注停止（病例1经SPECT、病例4经CT-A证实）。病例4中伪影干扰了等电位EEG的诊断。病例8中两项辅助检查均显示完全性脑功能丧失（CT-A与等电位EEG）。

### VA-ECMO支持下DBD供者占比

研究期间"Transplant Check"共识别1163例住院期间死亡的脑损伤患者，排除有记录捐献禁忌后剩余479例潜在DBD供者，其中35例完成脑死亡判定，26例实现DBD供者利用（含4例VA-ECMO供者，占15%）。2021-2024年间共623例患者接受ECMO支持，其中256例VV-ECMO，367例VA-ECMO（含静脉-动脉-静脉配置）；367例VA-ECMO中117例由内科重症监护管理（非外科患者），该亚组中65例（56%）以ECPR为主要指征，包含本研究4例（6%）后续成为utilized DBD供者。

## 讨论部分总结

### ECMO支持下器官捐献的潜力

国际研究中ECMO治疗后器官捐献的报道日益增多，但德国缺乏全国性可靠数据。美国一项7年研究报道419例难治性OHCA的VA-ECMO患者中38例完成器官获取，且供者数量和成功移植数逐年增加；另一项回顾性分析显示141例ECMO支持下潜在供者中33%最终实现捐献；系统综述表明ECMO支持下死亡时器官移植具有较高移植物和受者存活率。德国约25%DBD供者因缺氧性脑损伤致脑死亡，其中相当比例可能在心搏骤停后接受ECMR支持，提示ECMO支持下潜在DBD供者数量可观且可能持续增长。

### VA-ECMO支持下呼吸暂停试验

呼吸暂停试验是脑死亡临床评估的最终组成部分，ECMO支持患者亦需完成。研究表明通过谨慎调整ECMO氧合器气流，PaCO₂≥60 mmHg可安全达到而不存在脱饱和风险。但VA-ECMO涉及两个独立循环系统（患者肺与体外氧合器），氧合血以逆行方式进入主动脉，而经肺氧合的血由左心室顺行泵入升主动脉，混合点位置受 native 心输出量及ECMO血流量影响，可产生不同部位PaO₂和PaCO₂的差异，即Harlequin综合征（Harlequin Syndrome）。因此单一采样部位可能无法准确代表脑干灌注的气体张力，进而无法可靠反映延髓水平PaCO₂。执行呼吸暂停试验的医师须熟悉VA-ECMO对全身及脑血气分布的影响（因插管部位、体外血流量及 intrinsic 心输出量而异），方能识别可靠反映延髓水平气体张力的动脉血气采样部位。RL-IHA虽规定PaCO₂≥60 mmHg但未区分ECMO配置或指定采样部位，其他建议包括远端动脉联合ECMO回路氧合器后采样，或双侧桡动脉同时采样。世界脑死亡项目（World Brain Death Project）共识明确建议存在 intrinsic 心输出量时，VA-ECMO潜在供者应从远端动脉部位及氧合器后同时测量PaCO₂。RL-IHA赋予医师较大裁量权，仅要求ECMO经验丰富的医师执行评估，虽具临床灵活性优势，但缺乏双采样点明确建议可能导致非标准化、有争议的发现。

### VA-ECMO支持下不可逆性证明

根据RL-IHA，初始临床检查后需确认脑死亡诊断的不可逆性：（2岁以上患者）原发幕上病变观察期12小时后或继发病变72小时后重复临床检查，或无需等待期的辅助检查；幕下病变则强制要求辅助检查。德国实践中超过80%的脑死亡诊断采用辅助检查，推测因组织原因或担心长等待期导致器官功能恶化。本研究所有病例均采用辅助检查，但B?K限制VA-ECMO患者中辅助检查的使用，以"验证不充分"为由禁止CBF方法。顾虑包括：非搏动性血流可能影响脑血流自动调节、保留搏动性时可能出现竞争性对比剂流、CT-A规定的最小平均动脉压≥60 mmHg阈值是否适用于VA-ECMO支持尚待明确。此外，RL-IHA规定的CT-A标准化采集参数（对比剂剂量、注射速率、颈总动脉强化与螺旋扫描启动延迟）在VA-ECMO患者中可能欠佳，因体循环外循环可显著影响对比剂通过时间和有效分布容积。SPECT利用放射性示踪剂评估脑组织灌注，其被代谢摄取后数小时内浓度几乎不变，不依赖动态对比剂团追踪，且需行胸腹显像作为体内质量控制确认药物生理性分布；ECMO对放射性药物动力学影响较小，但理论上ECMO下药代动力学可能改变。

本研究病例4和8提供了重要信息：两例CT-A均显示脑灌注停止，EEG显示等电位（病例4虽有伪影），两种方法相互验证。病例1-3 SPECT亦证实脑灌注停止，表明采用严谨方法时CBF方法可安全用于ECMO支持下脑死亡判定。需进一步研究VA-ECMO下脑对比剂分布以明确CT-A采集参数是否需要调整；SPECT因包含体内质控程序，非搏动性血流和体循环外循环为何限制其诊断可靠性尚不明确，目前无公开发表数据显示该背景下诊断效度降低。据研究人员所知，国际脑死亡判定指南中仅英国指南建议CT-A仅在没有替代方案时个案使用。

RL-IHA还规定临床检查结果不明确时必须采用CBF方法辅助检查。VA-ECMO支持患者中，若呼吸暂停试验无法完成（约22%ECMO潜在供者报告此情况），则脑死亡判定按定义无法完成，器官捐献亦不可能实现。

### 电生理辅助检查的局限性

VA-ECMO支持下电生理辅助检查数据普遍有限。虽RL-IHA未对EEG作为辅助检查设特定限制，使其理论上适用于该场景，但重症监护室EEG记录常受伪影干扰，ECMO设备本身也可产生伪影，使EEG使用复杂化。本研究病例支持这些预期挑战，提示EEF可能并非ECMO支持下脑死亡判定的最适宜方法。

### VA-ECMO支持下DBD供者潜力

本研究中4例VA-ECMO潜在供者成为utilized供者，占观察期间所有utilized供者的15%。每例均以ECPR为VA-ECMO建立指征，占本机构所有ECPR病例的6%。随着ECPR在特定人群中证据改善、应用增加，可预期ECPR经VA-ECMO后潜在供者数量上升。德国心脏骤停登记处试点数据显示15个中心16个月内559例OHCA中61例接受ECPR，38%因缺氧性脑损伤死亡，提示相当比例的潜在DBD供者，但该报告未提供脑死亡和器官捐献发生率数据。

### 研究局限性

VA-ECMO支持下供者占比较高可能反映本机构ECPR病例数量大，推广至德国整体ECMO潜在供者受限。研究未涉及VA-ECMO治疗对药代动力学和药效学的影响，这可能与镇静镇痛药物残留效应评估相关；亦无法评估VA-ECMO对其他辅助检查手段（经颅多普勒超声、脑干听觉诱发电位、体感诱发电位）的影响。呼吸暂停试验持续时间基于动脉血气采样时间点估算，可能未准确反映实际起止时间。

## 研究结论

成年VA-ECMO支持下DBD供者占本机构所有供者的15%。在适当ECMO设置下，呼吸暂停试验可安全实施，但动脉血气采样部位不同可能导致气体张力差异。未来RL-IHA修订应考虑纳入针对不同ECMO配置和 intrinsic 心输出量时适宜动脉血气采样部位的描述。VA-ECMO支持下CT-A技术具挑战性，因体循环外循环可能降低对比强化程度，而SPECT评估脑血流缺失时似乎较不敏感。鉴于总体捐献数量偏低，应进一步积累证据，避免无明确依据排除辅助检查方法，否则可能进一步减少合格供者的可获得性。德国全国性数据的缺乏，凸显了进一步研究以更好理解ECMO支持下器官捐献可行性、挑战和发生频率的必要性。