《Diabetology International》：Sex differences in insulin resistance and basal insulin secretion among elderly men and women without a history of diabetes: a comparative study between obese and non-obese groups
编辑推荐：
摘要目的
本研究旨在考察无糖尿病病史老年人群中胰岛素抵抗及基础胰岛素分泌的性别差异，并在早期老年组（65–74岁）与晚期老年组（75–89岁）中比较肥胖组与非肥胖组之间的差别。
患者与方法
本研究纳入2008年至2014年期间于Tsunan Muni
摘要目的
本研究旨在考察无糖尿病病史老年人群中胰岛素抵抗及基础胰岛素分泌的性别差异，并在早期老年组（65–74岁）与晚期老年组（75–89岁）中比较肥胖组与非肥胖组之间的差别。
患者与方法
本研究纳入2008年至2014年期间于Tsunan Municipal Hospital接受综合健康体检的478名个体，其中男性258名、女性220名。研究人员考察了年龄与体重指数（BMI，Body Mass Index）对胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR，homeostasis model assessment of insulin resistance）数值及β细胞功能稳态模型评估（HOMA-β，homeostasis model assessment of beta cell function）数值是否存在交互作用，并采用方差分析（ANOVA，analysis of variance）和多变量分析检验其与各因素之间的关联。
结果
在老年男性中，BMI升高与HOMA-IR数值升高显著相关，且肥胖组的HOMA-β数值亦显著高于非肥胖组。相较之下，在老年女性中，无论处于早期老年还是晚期老年阶段，肥胖组的HOMA-β数值均与非肥胖组相当。
结论
在老年男性中，与肥胖相关的胰岛素抵抗无论年龄如何均稳定存在；而在老年女性中，无论年龄如何，肥胖组与非肥胖组之间的基础胰岛素分泌均无差异。
本文发表于《Diabetology International》，聚焦无糖尿病病史老年人群中胰岛素动力学的性别差异问题。研究背景在于：随着年龄增长，糖代谢受损患病率升高，由糖耐量异常进展为显性糖尿病的过程中，胰岛素抵抗与胰岛素分泌能力相对下降共同参与发病，并且二者可相互促进。既往研究已经表明，老年人群中这种机制更为突出；同时，日本流行病学资料显示，70岁及以上人群中“强烈怀疑糖尿病”的比例在男女两性中均最高。另一方面，在正常糖耐量人群中，男性胰岛素抵抗通常高于女性，而肥胖与胰岛素抵抗关系密切这一点已在西方及日本研究中得到反复证实。然而，针对老年人群、尤其是区分性别并结合肥胖状态来细致考察胰岛素抵抗与胰岛素分泌能力关系的研究仍然不足，特别是关于肥胖与基础胰岛素分泌关系的证据较少。因此，开展本研究具有明确的临床与病理生理学意义。
研究人员以无糖尿病病史的老年受检者为对象，采用稳态模型评估（HOMA，homeostasis model assessment）计算HOMA-IR与HOMA-β，分别作为胰岛素抵抗和基础胰岛素分泌的指标，在早期老年（65–74岁）与晚期老年（75–89岁）两个年龄层中，按照性别及肥胖状态（BMI＜25与BMI≥25）进行比较。研究的核心结论是：在老年男性中，肥胖相关胰岛素抵抗在不同年龄层均明确存在，且肥胖组基础胰岛素分泌也高于非肥胖组；而在老年女性中，无论年龄如何，肥胖组与非肥胖组之间基础胰岛素分泌无明显差异。该研究的重要意义在于揭示了老龄人群中胰岛素抵抗与基础胰岛素分泌随BMI变化所呈现的显著性别异质性，为理解老年糖尿病病理生理及未来个体化、性别分层的干预策略提供了依据。
本研究主要采用以下关键技术方法：纳入2008—2014年于Tsunan Municipal Hospital接受综合健康体检的478名65–89岁受检者，入选条件为HbA1c＜6.5%且无糖尿病病史。收集性别、年龄、身高、体重、空腹血糖（FPG，fasting plasma glucose）、HbA1c、空腹免疫反应性胰岛素（F-IRI，fasting immunoreactive insulin）、吸烟情况及降压药使用情况。基于HOMA公式计算HOMA-IR与HOMA-β。统计学上采用Mann–Whitney U检验、χ
2检验或Fisher确切检验进行组间比较；分别按男女进行双因素方差分析，检验年龄、BMI及其交互作用对HOMA-IR和HOMA-β的影响，并采用Scheffé法进行多重比较；进一步以Logistic回归分析相关因素。
研究结果
Comparison of factors by sex, age, and BMI
在总体比较中，男性与女性之间存在多项代谢特征差异。男性的FPG水平及吸烟者比例显著高于女性，而BMI、HbA1c、F-IRI、HOMA-β及HOMA-IR则显著低于女性。年龄分层比较未见显著差异。按BMI分层后，BMI≥25组的FPG、HbA1c、F-IRI、HOMA-β及HOMA-IR均显著高于BMI＜25组，且BMI≥25组服用降压药者比例更高。该部分结果提示，肥胖状态与多项糖代谢及胰岛素相关指标升高相关，但其具体表现仍需进一步结合性别与年龄分析。
ANOVA stratified by age and BMI for HOMA-IR values
研究人员采用按年龄与BMI分层的双因素方差分析考察HOMA-IR。男性中，BMI主效应显著，而年龄主效应及年龄×BMI交互作用均无统计学意义。这表明在男性中，BMI对胰岛素抵抗的影响稳定存在且不依赖年龄层。进一步简单主效应分析显示，在65–74岁和75–89岁两个年龄组中，肥胖男性的HOMA-IR均显著高于非肥胖男性。
女性中，年龄主效应及BMI主效应均未达统计学显著，但年龄与BMI交互作用显著。这说明女性的HOMA-IR变化并非由单一年龄或BMI决定，而是受二者联合作用影响。进一步分析显示，在65–74岁女性中，BMI对HOMA-IR具有显著正向影响；而在BMI≥25女性中，年龄对HOMA-IR具有显著负向影响。由此可见，男性的胰岛素抵抗主要受BMI驱动，而女性则表现出更复杂的年龄—肥胖联动模式。
ANOVA stratified by age and BMI for HOMA-β values
对于HOMA-β，男性中年龄主效应不显著，但BMI主效应及年龄×BMI交互作用均显著。简单主效应分析表明，在两个年龄层中，肥胖男性的HOMA-β均显著高于非肥胖男性；同时，在BMI≥25男性中，较高年龄与更高的HOMA-β相关。该结果提示，在男性中，肥胖相关胰岛素抵抗升高的同时伴随基础胰岛素分泌增加，符合代偿性高胰岛素血症的方向。
相比之下，女性中年龄主效应、BMI主效应及二者交互作用均不显著，说明女性基础胰岛素分泌在不同年龄层及肥胖状态下总体较为稳定。该发现构成本文最重要的性别差异之一，即老年女性的HOMA-β未随肥胖而明显增加。
Logistic regression analysis of factors associated with elevated HOMA-IR values and reduced HOMA-β values
在以HOMA-IR≥2.5为结局的Logistic回归分析中，较高BMI与HOMA-IR升高显著相关，提示肥胖是老年人群胰岛素抵抗升高的重要相关因素。以HOMA-β＜30为结局的分析显示，较低BMI和男性性别与HOMA-β降低显著相关。这一结果从多变量角度支持前述分层分析，即较低BMI者更可能出现基础胰岛素分泌不足，而男性相较女性更易表现为较低HOMA-β。
讨论部分总结
本文讨论指出，在无糖尿病病史老年男性中，BMI增加持续伴随HOMA-IR与HOMA-β升高，这与既往日本中年人群及西方非糖尿病人群研究方向一致，也与采用正常血糖高胰岛素钳夹试验（euglycemic-hyperinsulinemic clamp）观察到的肥胖老年男性较女性具有更高胰岛素抵抗的结果相吻合。研究人员认为，BMI升高反映脂肪组织扩张，脂肪相关炎性细胞因子可能诱导胰岛素抵抗，而对胰岛素抵抗的代偿性高胰岛素血症则可能促成HOMA-β升高。
本文的新意主要在于揭示肥胖老年人中HOMA-IR与HOMA-β的性别差异。尤其在晚期老年女性中，肥胖组HOMA-IR低于非肥胖组，而HOMA-β却与非肥胖组相当。作者结合既往文献指出，女性胰岛素抵抗与内脏脂肪关系较皮下脂肪更密切；同时，女性腹部皮下脂肪量高于男性，且肥胖女性随年龄增长皮下脂肪相对维持不变。尽管本研究未直接测量内脏脂肪和皮下脂肪，但研究人员认为，这可能有助于解释老年肥胖女性HOMA-IR未明显升高的现象。
此外，既往日本大样本研究提示女性HOMA-β高于男性，说明女性可能具有较高胰岛素分泌能力。本文中晚期老年女性即使肥胖组HOMA-IR较低，HOMA-β仍与非肥胖组相当，亦与这一趋势一致。作者同时指出，女性皮下脂肪占优势可能减轻胰腺β细胞负担；老年期虚弱（frailty）或肌少症（sarcopenia）相关肌量下降及女性本身肌量较少，也可能使其针对胰岛素抵抗变化所产生的代偿性分泌调整较为温和；雌激素对胰腺β细胞具有保护作用，且女性肝脏胰岛素清除率低于男性，这些因素亦可能共同参与形成观察结果。
研究局限性方面，作者明确指出：第一，HOMA-β基于FPG和F-IRI计算，更反映受代偿性高胰岛素血症及胰岛素清除变化影响的基础胰岛素分泌，而非内在β细胞功能，因此无法直接评价真正的β细胞功能；第二，研究未进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT，oral glucose tolerance test），在HbA1c介于5.8%至6.5%的情况下，研究对象中可能包含边缘型糖尿病或未诊断糖尿病个体；第三，仅测量BMI而未测量腰围，故无法评价与胰岛素抵抗密切相关的内脏脂肪容量。总体而言，作者认为这些限制并不改变本研究所揭示的核心现象，即老年人群中胰岛素动力学存在明确性别差异。
研究结论部分翻译
研究结论认为，本研究揭示了无糖尿病病史老年人群中，按年龄与BMI亚组划分后，胰岛素抵抗和基础胰岛素分泌变化轨迹存在显著的性别差异。这些发现可能为理解老龄人群糖尿病病理生理机制以及为预期将持续增加的老年糖尿病患者选择合适药物干预提供有价值的见解。具体而言，在老年男性中，与肥胖密切相关的胰岛素抵抗无论年龄如何均稳定存在；而在老年女性中，无论年龄如何，肥胖组与非肥胖组之间的基础胰岛素分泌不存在差异。未来老年预防医学中，有必要结合BMI分层下胰岛素动力学的性别差异，建立预防糖尿病发生的性别特异性策略。
