利妥昔单抗（Rituximab）治疗患者的乙型肝炎病毒筛查、抗病毒预防性用药及再激活风险：一项强调现行实践与缺口的17年基于人群队列研究

《Digestive Diseases and Sciences》：Hepatitis B Screening, Antiviral Prophylaxis, and Reactivation Risk in Rituximab-Treated Patients: A 17-Year Population-Based Cohort Study Highlighting Current Practices and Gaps

　　

背景（Background）：乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）再激活是免疫抑制治疗——尤其是含抗CD20制剂如利妥昔单抗（rituximab）方案——潜在严重但可预防的并发症，强调需有效筛查与预防以降低不良结局。 方法（Methods）：研究人员开展了一项回顾性基于人群的队列研究，使用以色列北部Clalit健康服务（Clalit Health Services）数据库。纳入2005至2022年间接受利妥昔单抗、年龄≥18岁的成人患者。评估HBV筛查[乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen, HBsAg）及乙型肝炎核心抗体（hepatitis B core antibody, anti-HBc）]、抗病毒预防性用药及HBV再激活事件。及时筛查定义为利妥昔单抗启动前90天内完成检测。采用Cochran–Armitage检验分析时间趋势，采用Cox比例风险模型评估再激活预测因子，以每患者分析为主要模型。 结果（Results）：排除18岁以下患者后，研究期间共11,888例成人患者接受利妥昔单抗（均值年龄61.6±15.6岁；54.7%女性）。仅10.5%患者在治疗启动前接受及时HBV筛查，47.4%无论时间限制均从未筛查，89.5%在利妥昔单抗启动前90天内无HBV血清学检测。受筛者中约6.0%有现症或既往HBV感染证据。筛查率随时间显著提高（P<0.0001）但在各临床场景中仍不理想。抗病毒预防性用药在研究期间增加，但在符合条件患者中停滞于约50%。共识别159例HBV再激活事件，对应每治疗事件发生率1.06%，约每患者1.3%。再激活主要发生于未行HBV筛查的患者。多变量分析确定男性性别为HBV再激活的独立预测因子。 结论（Conclusions）：尽管近二十年来逐步改善，利妥昔单抗治疗前的HBV筛查在真实世界临床实践中仍不充分。鉴于HBV再激活通过恰当筛查与抗病毒预防性用药大多可预防，需采取体系层面干预以提高对指南推荐诊疗的依从性。

论文解读：《利妥昔单抗（Rituximab）治疗患者的乙型肝炎病毒筛查、抗病毒预防性用药及再激活风险：一项强调现行实践与缺口的17年基于人群队列研究》，发表于《Digestive Diseases and Sciences》

一、研究背景与立题依据

抗CD20单克隆抗体——利妥昔单抗（rituximab, anti-CD20 agent）——广泛用于治疗B细胞恶性肿瘤及自身免疫性疾病，其通过耗竭B淋巴细胞并削弱抗原呈递功能发挥疗效，但同时可导致体液免疫抑制。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）为嗜肝DNA病毒，以共价闭合环状DNA（cccDNA）形式潜伏于肝细胞内；免疫监视被抗CD20治疗破坏时，可发生HBV再激活（HBV reactivation），表现为HBsAg阳转（血清学逆转/seroreversion）、HBV DNA再现或升高，严重者可致暴发性肝衰竭。国际指南（CDC 2008、FDA 2013、AASLD、EASL等）推荐所有拟接受利妥昔单抗者常规筛查HBsAg及抗HBc（anti-HBc），并对HBV标志物阳性者予核苷（酸）类似物[nucleos(t)ide analogues, NAs]预防性抗病毒治疗。然而真实世界中筛查与预防落实情况报道不一，跨专科、跨时间段的大样本人群数据仍有限。本研究旨在利用综合性全民医保数据库，分析近17年来利妥昔单抗使用者HBV筛查率、抗病毒预防率及再激活发生率的时态变化，识别实践缺口及再激活预测因素。

二、主要研究方法

研究人员基于以色列北部Clalit健康服务（Clalit Health Services, CHS）数据库开展回顾性基于人群队列研究。纳入2005–2022年间≥18岁、有据可查接受过至少一次利妥昔单抗（MabThera）治疗的成人患者，排除<18岁者。提取人口学资料、利妥昔单抗适应证、HBV血清学（HBsAg、anti-HBc、抗HBs、HBV DNA）、NAs（恩替卡韦entecavir、富马酸替诺福韦酯tenofovir disoproxil fumarate、拉米夫定lamivudine）处方记录及随访资料。完整筛查定义为利妥昔单抗启动前90天内检测HBsAg+anti-HBc，部分筛查为仅测其一，无筛查为两项均未测；及时筛查限定于启动前≤90天。HBV再激活操作定义为满足以下任一条：①连续两次HBV DNA检测数值较基线≥2倍升高；②既往HBV DNA低于检测下限后再次检出；③HBV DNA＞1000 IU/mL（基线缺失或无信息时）；④HBsAg阴转阳（seroreversion）。研究分三期：Period 1（≤2009年8月31日，AASLD 2009前），Period 2（2009年9月1日–2012年12月31日，AASLD 2009后），Period 3（≥2013年1月1日，强化普遍筛查共识期）。时间趋势用Cochran–Armitage检验，再激活危险因素用Cox比例风险模型，以首次利妥昔单抗暴露的每患者（per-patient）分析为主要模型，每事件（per-event）分析为敏感性分析，P＜0.05为差异有统计学意义（SPSS软件）。

三、研究结果

研究人群（Study Population）

初筛12,119例，排除11例＜18岁，最终纳入11,888例成人、14,934次利妥昔单抗治疗事件；首剂时平均年龄61.6岁（SD 15.6），女性占54.7%；主要病种含非霍奇金B细胞淋巴瘤等血液肿瘤及类风湿关节炎、血管炎、寻常型天疱疮等自身免疫/皮肤病。

HBV筛查（HBV Screening）

利妥昔单抗首剂前90天内仅10.5%（1249/11,888）有任意HBV血清学筛查记录（完整双项1071例、仅HBsAg 133例、仅anti-HBc 45例），89.5%无90天内筛查；不限时间窗仍有47.4%从未做过任何HBV血清学检测。受筛者中约6.0%检出现症或既往HBV感染（HBsAg和/或anti-HBc阳性）。

筛查率随时间变化（Rate of Screening Over Time）

未行及时筛查的比例随时间下降（Cochran–Armitage检验 P＜0.0001），说明筛查实施有改善，但即便近年多数患者仍缺90天内筛查，整体仍不理想。

不同疾病类型筛查情况（Screening by Type of Disease）

血液肿瘤、皮肤病及其他非血液肿瘤适应证的未筛查比例相近（约81%）；但已筛查者中皮肤病组HBV标志物阳性率（约9%）高于血液肿瘤组及其他组（约4%）。

预防性抗病毒治疗使用情况（Rate of Treatment Over Time）

筛出HBV标志物阳性者中约33.5%启动NAs预防；早期（2005–2015）预防率37.7%（95%CI 25.6%–51.0%），2010年后明显上升，2015年左右达约50.75%（95%CI 38.2%–63.2%），2016–2022年趋于平台（P=0.0906），提示符合条件者中仅约半数获推荐预防用药。

HBV再激活（HBV Reactivation）

共识别159例再激活事件——每治疗事件发生率1.06%（159/14,934），每患者发生率1.19%（142/11,888）；85.5%符合HBV DNA＞1000 IU/mL标准，5.0%仅符合HBsAg血清学逆转标准，其余为复合标准。再激活绝大多数发生于未接受前期HBV筛查的患者；行筛查且识别感染者并给予预防者再激活率更低。

再激活的多变量预测因子（Multivariable Predictors of Reactivation）

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  每事件分析（Per-Event Analysis）：男性性别为独立预测因子（HR 1.92，95%CI 1.40–2.63，P＜0.0001）；较早治疗时期（vs. ≥2013年）再激活风险更高；年龄及是否血液肿瘤诊断无显著关联。
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  每患者分析（Per-Patient Analysis，主要模型）：男性性别仍为独立预测因子（HR 1.97，95%CI 1.41–2.77，P＜0.0001）；较早时期风险更高，年龄及血液肿瘤诊断无显著性。

四、讨论与结论总结

讨论指出，本研究在全民医保、多专科处方利妥昔单抗的真实世界环境中证实：尽管2005–2022年间HBV筛查率呈上升趋势，及时（≤90天）筛查率仅约10.5%、近半数终生未筛，且筛出高危者中NAs预防率停滞于约50%，与国际指南要求存在明显差距。这与以往报道的学术中心化疗单元较高筛查率形成对照，反映社区及非肿瘤专科依赖医师主动开单、缺乏自动化提醒时的实施困难。男性性别在多变量模型中为HBV再激活独立预测因子，与部分观察性研究一致，机制或与性激素免疫调节及宿主–病毒相互作用有关，值得在风险分层中关注。局限性含回顾性设计潜在混杂、部分无症状再激活因缺规律HBV DNA监测被低估、无法获取院外筛查/疫苗史/NAs服药依从性及再激活严重肝衰/死亡等硬终点。

结论（Conclusions）翻译：

尽管近十八年来逐渐改善，利妥昔单抗（rituximab）治疗前的乙型肝炎病毒（HBV）筛查在真实世界临床实践中仍不充分。鉴于HBV再激活通过适当的筛查和抗病毒预防性治疗在很大程度上是可预防的，需要采取体系层面的干预措施以提高对指南推荐诊疗的依从性。