《Drugs》：Classic Psychedelics for Chronic Pain: A Critical Review of the Literature and Practical Advice for Clinicians
编辑推荐：
慢性疼痛患病率高、疾病负担重，现有药物与非药物治疗对多数患者疗效不足。伴随对传统疗法满意度下降，裸盖菇素（psilocybin）、麦角酸二乙酰胺（LSD）、死藤水（ayahuasca）、N,N-二甲基色胺（DMT）、墨斯卡灵（mescaline）等经典血清素能
慢性疼痛患病率高、疾病负担重，现有药物与非药物治疗对多数患者疗效不足。伴随对传统疗法满意度下降，裸盖菇素（psilocybin）、麦角酸二乙酰胺（LSD）、死藤水（ayahuasca）、N,N-二甲基色胺（DMT）、墨斯卡灵（mescaline）等经典血清素能致幻剂，无论是单独使用还是纳入致幻剂辅助治疗（psychedelic-assisted therapy, PAT）模型，均重新成为包括慢性疼痛在内的多种健康状态的潜在治疗工具。本综述探讨与疼痛相关的假定作用机制，包括对神经可塑性、炎症、大尺度脑网络动力学的影响，以及疼痛接纳、认知灵活性等高级心理过程的作用；同时简要概述相关慢性疼痛临床前模型的研究结果。随后汇总近期观察性研究与早期临床试验的发现，这些研究提示致幻剂对纤维肌痛、偏头痛、丛集性头痛及其他慢性疼痛综合征存在初步获益信号。此外，本综述批判性评价安全性考量、禁忌证、药物相互作用及将影响慢性疼痛领域研究与临床转化的关键监管挑战。最后，为临床医师提供实用指导，帮助其更妥善地与自行使用此类物质的患者协作。现有文献虽提示机制合理性及有前景的初步结果，但该领域仍受限于样本量小、功能揭盲（functional unblinding）以及缺乏大样本、设计良好的随机对照试验。文末明确后续需优先开展的方法学工作与未来研究方向，以严谨评估致幻化合物在慢性疼痛治疗中的潜在价值。
1 引言
慢性疼痛全球患病率达20%–30%，仅美国每年直接医疗成本、生产力损失及残疾相关支出就超过5600亿美元。现有一线药物治疗仅能为部分患者提供有限缓解，且常因不良反应与获益不足被停用；非药物治疗（如心理治疗、针灸、分级运动）是慢性疼痛管理的重要组成部分，但可及性有限。因此，慢性疼痛患者常寻求包括裸盖菇素类蘑菇、LSD在内的替代治疗方案。本综述聚焦经典致幻剂在慢性疼痛中的应用，涵盖疼痛相关作用机制、治疗潜力、风险、观察性与临床试验证据，同时概述监管考量，为这一快速发展领域的研究者与临床医师提供实用指引。
2 经典致幻剂
本综述关注主要作用于5-羟色胺2A（5-HT2A）受体激动剂的血清素能（所谓“经典”）致幻剂，包括含裸盖菇素的蘑菇、LSD、死藤水、N,N-二甲基色胺（DMT）与墨斯卡灵。高剂量使用时，这类化合物可显著改变认知、情绪、情感与感官体验，使用者常报告具有超越性、不可言说性、深层个人意义及与其他生命更高联结感的灵性或神秘型体验；在非受控场景中，也可能放大恐惧、悲伤或偏执等不愉快感受。文中汇总了各类经典致幻剂的来源与药代动力学特征，酮胺类N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂氯胺酮、3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺（MDMA）等其他类别致幻剂的相关内容可参考其他已发表综述。
3 致幻剂用于慢性疼痛的假定机制
致幻剂可能通过脑内分子与网络水平效应，以及高级心理与行为机制影响疼痛。慢性疼痛的病理机制尚未完全明确，但致幻剂的镇痛效应可在分子、神经（如脑网络）、心理与行为多个层面被研究与溯源。伤害性疼痛源于实际或潜在的组织损伤，通常由炎症过程驱动；神经病理性疼痛由神经系统本身损伤或功能障碍导致，二者均与神经炎症与适应性不良的神经可塑性密切相关。针对这类疼痛状态，靶向炎症通路或促进正向神经可塑性改变的干预措施可能缓解症状、部分逆转组织或神经损伤的功能后果。临床前研究显示，裸盖菇素可促进抗炎细胞因子生成，诱导神经发生与突触可塑性；5-HT2A受体激动剂2,5-二甲氧基-4-碘安非他明（DOI）可抑制平滑肌与小肠的肿瘤坏死因子（TNF）-α表达。
新兴证据表明，经典致幻剂对神经可塑性具有深远影响，包括突触发生与神经发生。临床前研究证实，这类化合物可刺激树突生长、增加棘密度、增强皮质神经元突触连接，该效应主要由5-HT2A受体激活介导，但也可通过非5-HT2A受体依赖途径实现。例如，单次给予致幻剂即可增加啮齿类动物前额叶皮质树突棘与突触数量，且结构改变可持续数天至数周。此外，致幻剂可上调脑源性神经营养因子（BDNF）——神经元存活与可塑性的关键调节因子，尽管人类研究中该效应的一致性仍有争议。目前也有研究关注其对成年海马神经发生的促进作用，而海马是与情感调节和慢性疼痛加工密切相关的脑区。
采用神经影像与分子生物标志物的早期人体研究支持如下假说：致幻剂可能促进与慢性疼痛及适应性不良情感状态相关的脑网络可塑性重塑。已有研究显示，普瑞巴林等镇痛药可通过改变功能连接模式降低临床疼痛评分；LSD与裸盖菇素的给药研究则表明，其可急性改变包括默认模式网络在内的大脑功能连接，这可能对中枢敏化性疼痛（即中枢神经系统功能障碍导致的疼痛）具有治疗价值。
除神经机制外，致幻剂还可带来多项积极心理改变，包括提高对重大诊断的接纳度、减少自我反刍、增强亲社会机制（如联结感与人际亲近感）。这些改变可广泛适用于各类基础疼痛疾病——在这类疾病中，孤立感与高共病率的心境障碍常加重疼痛症状。
4 致幻剂与疼痛的临床前研究
临床前研究为理解经典致幻剂的潜在镇痛效应提供了有价值但异质性较高的基础。如前所述，血清素能致幻剂及相关5-HT2A受体激动剂可调节多种与疼痛相关的生物系统，包括动物模型中的炎症、神经可塑性与伤害性信号加工。例如，一项2023年的研究显示，单次给予裸盖菇素可在福尔马林诱导的慢性疼痛模型中持续降低机械性痛觉超敏达28天，是非人类动物中持续性类镇痛效应最清晰的证明之一；后续研究也在慢性疼痛模型中观察到异感痛逆转、情感样行为改善，同时伴随突触可塑性增强与炎症信号下调的证据。但上述发现并不统一，2026年的一项高影响力研究在三种炎症性与神经病理性疼痛小鼠模型中，均未发现裸盖菇素存在急性或持续性镇痛效应。这种差异可能反映物种、给药策略与评估时间点的研究方法学差异，动物模型也可能无法捕捉致幻剂理论上可影响的疼痛的高级情感维度。总体而言，临床前文献支持致幻剂通过抗炎、促进神经可塑性与调控中枢加工发挥慢性疼痛治疗潜力的机制假设，但截至目前，镇痛效应的证据仍存在不一致性。
5 致幻剂给药与致幻剂辅助治疗（PAT）
致幻剂的使用已有数千年历史，原住民文化多在仪式或疗愈场景中使用，并由萨满或疗愈者引导体验。这一模式在北美与西欧的第一波致幻剂研究（20世纪50年代至70年代）中被调整为更具医学化的形式，当时开展了大量针对精神疾病与成瘾（尤其是酒精依赖）的研究，但对不道德研究实践（如缺乏恰当知情同意、胁迫、研究设计缺陷）的担忧，以及反主流文化群体在实验室外的致幻剂使用，导致这类物质在20世纪70年代被列管。第二波致幻剂研究被称为“致幻剂复兴”，始于20世纪90年代中期对健康志愿者DMT的研究，2000年后裸盖菇素在健康志愿者中的研究推动其发展，延续至今的临床研究正在评估多种致幻剂对各类精神疾病的疗效。出于审慎考量与第一波研究的遗留顾虑，当前“致幻剂复兴”中的多数PAT研究被美国食品药品监督管理局（FDA）要求提供广泛的心理治疗支持，每次给药由两名治疗师参与三个阶段：准备期（通常6–8小时治疗）、给药日（通常6–12小时）与整合期（给药后数周内通常6–8小时治疗）。采用这一通用模型的临床试验显示，致幻剂对多种精神健康状态具有应用前景，推动了公众兴趣与使用可及性的提升。
值得注意的是，与第一波研究时期类似，目前存在大量研究场景外的致幻剂使用（通常无引导支持、准备或整合环节），用于医疗与非医疗目的。许多使用者报告用这类化合物治疗各类精神疾病，也用于治疗包括慢性疼痛在内的其他健康问题。在自然主义使用场景中，部分参与者报告多症状域的改善与恶化，以及其他物质与处方药的用药模式改变。尽管自然主义研究中许多参与者报告获益，但也有亚组报告症状加重、不良精神并发症或物质使用增加。这些发现提示，未来PAT与单纯致幻剂给药模式均可能应用于慢性疼痛的治疗。
6 慢性疼痛人群致幻剂使用的观察性文献
调查与病例系列研究支持，部分使用裸盖菇素或其他致幻剂治疗慢性疼痛的个体可获得显著且持久的疼痛缓解。2020年前用于丛集性头痛、幻肢痛、偏头痛与癌性疼痛的经典致幻剂相关历史调查与病例报告可参考其他综述，此后多项新增观察性研究印证了初始发现。
6.1 病例系列
一项纳入3名慢性疼痛患者的病例研究显示，使用中等剂量蘑菇且无致幻体验的情况下，患者疼痛显著改善、传统止痛药用量减少、运动能力提高；另一项9例丛集性头痛病例系列显示，接受氯胺酮、裸盖菇素或LSD治疗后，头痛发作频率降低；一项引人关注的病例报告中，研究者将裸盖菇素与镜像视觉反馈疗法联用，使既往难治性幻肢痛获得完全缓解；还有一名偏头痛病史个体自行服用1.2克裸盖菇素蘑菇联合布洛芬与对乙酰氨基酚，与三次有明确记录的偏头痛发作相比，疼痛评分显著降低且呕吐减少。
6.2 调查
一项针对纤维肌痛人群的在线匿名调查（N=354）显示，约三分之一参与者曾使用过致幻剂，其中37%报告疼痛改善，56%报告疼痛无变化，不足3%报告整体健康或疼痛症状受到负面影响；在有止痛治疗意图的使用者中，超过70%报告健康与幸福感改善。另一项针对异质性慢性疼痛人群的在线调查（N=250）发现，致幻剂大剂量（即可产生幻觉的大剂量）感知的镇痛效果显著优于非处方药、阿片类药物或大麻；且与微剂量相比，大剂量可更显著地降低疼痛强度并提高疼痛接纳度。针对该研究的后续亚组分析（N=170）将参与者分为纤维肌痛、关节炎、紧张型头痛与坐骨神经痛四组，得到相似结果。一项利用1958年英国全国儿童发展研究1999–2000年数据（N=11419）的横断面研究显示，终生使用经典致幻剂与频繁剧烈头痛的发生风险降低25%相关。最新的全球调查显示，在使用致幻剂治疗慢性疼痛的466名个体中，86%报告因致幻体验停用或减少至少一种非致幻类物质（最常见为酒精与处方阿片类药物）的使用。
总体而言，尽管观察性研究提示有前景的效应，但这些发现受限于横断面设计与有限的样本量，且评估致幻剂对慢性疼痛影响的前瞻性观察性文献仍然匮乏。
7 慢性疼痛人群的临床试验
尽管专门针对慢性疼痛的致幻剂临床试验较少，但已有几项无伴随治疗的裸盖菇素试点试验在慢性偏头痛与丛集性头痛人群中开展。一项探索性双盲安慰剂对照交叉研究纳入10名偏头痛患者，单次给予0.143 mg/kg裸盖菇素后，每周偏头痛天数短期减少，且至第二次偏头痛发作的平均间隔时间延长。同一团队的另一项探索性双盲安慰剂对照试验纳入18名偏头痛患者，分别给予0、1或2剂10 mg裸盖菇素，未给予裸盖菇素时使用苯海拉明（25 mg）；接受1或2剂裸盖菇素的患者每周偏头痛天数较基线减少，更大比例参与者报告偏头痛频率降低50%，但上述结果未达到统计学显著性。
一项针对丛集性头痛的裸盖菇素研究（N=16）显示，采用患者知情推荐的低剂量脉冲给药方案后，发作频率出现有临床意义的降低，同样无伴随治疗；该试验的开放标签扩展阶段中，持续脉冲给药使丛集性发作平均减少50%。一项针对短暂单侧神经痛样头痛的小剂量递增研究纳入4名参与者，3人完成5 mg、7.5 mg、10 mg三个剂量，虽然头痛影响无显著改善，但最终随访时三分之二参与者平均每日发作频率降低超过50%，且无严重不良事件。研究团队近期完成了首项纤维肌痛PAT小型开放标签试点试验（N=5），结果显示PAT总体安全耐受良好，在全球症状、疼痛严重程度与干扰度、焦虑、睡眠方面均产生初步获益信号。
8 安全性考量：生理、心理、禁忌证
致幻剂存在生理与心理风险，在考虑用于慢性疼痛人群时需谨慎权衡，且致幻剂使用的完整风险谱仍在临床试验与自然主义研究中逐步明确，多数情况下难以在治疗前预测个体反应。生理风险方面，经典致幻剂常引起血压升高、心率加快与体温升高，这些效应为一过性，随精神活性作用消退而消失，但可能在极高危人群中触发心脏事件；老年人群因心脏事件风险更高，在近期致幻剂临床研究中大多被排除，不过最新研究提示老年患者才是致幻剂研究适应证的主体人群，且该人群对致幻剂的反应可能较年轻个体减弱，经典致幻剂引起的外周唤醒程度通常不会超过中等强度运动，因此学界开始质疑排除老年人群的合理性并呼吁开展更多研究。裸盖菇素临床试验中，参与者常在给药后次日报告头痛，但无持久性，可用非处方镇痛药治疗；裸盖菇素与LSD可引起恶心呕吐，死藤水后更常见。与阿片类、尼古丁、酒精或MDMA、氯胺酮等“非典型致幻剂”相比，血清素能致幻剂的成瘾风险显著更低，但该领域仍需更多研究，尤其是在自然主义使用场景中。
心理副作用的范围更广，可能包括急性与长期的知觉、精神、灵性与存在感改变。急性期，知觉幻觉（以视幻觉为主）是药物的典型效应，使用者在无监督或支持不足的场景中可能出现焦虑、偏执或短暂精神病性状态等挑战性心理效应；尽管这些效应通常短暂，但部分个体会报告持续的情绪或知觉紊乱，如幻觉持续知觉障碍（HPPD），特征为视觉雪、后像与其他感觉扭曲。致幻剂还可诱发所谓的转化性心理体验，这类体验已被证实可导致包括精神实践、人际关系、职业与信念在内的诸多重大生活改变；这类存在感转变虽常被参与者视为积极，但也引发了关于充分知情同意实践与使用前风险-获益分析的重要伦理问题。
经典致幻剂通常禁用于有精神病性障碍史、双相障碍、严重心血管疾病或癫痫/发作性疾病的人群；妊娠期与哺乳期也属禁忌，因尚无足够科学证据评估风险；未控制的高血压同样禁用。部分情况下，未解决的创伤或不稳定、严重人格障碍人群也被建议慎用。未来仍需研究明确许多这类人群的风险-获益特征，细化不良事件高风险人群的识别标准。
8.1 药物相互作用与食物相互作用
人类研究中食物-致幻剂相互作用的直接证据仍然稀缺，但基于代谢通路重叠的理论相互作用是可能存在的。经典致幻剂涉及多条代谢途径，包括单胺氧化酶（MAO）与细胞色素P450（CYP）酶，不同化合物的各通路贡献占比存在差异。最明确的临床关切是MAO抑制：单胺氧化酶A通常在肠道与肝脏的首过代谢中降解膳食酪胺，其抑制会导致酪胺在体内蓄积并触发去甲肾上腺素释放，可能引发高血压危象，这一关切对含β-卡波林生物碱（主要为哈尔明与哈马林，是可逆性MAO-A抑制剂）的死藤水制剂最为突出，因此使用时需对富含酪胺的食物采取饮食限制。CYP酶是第二条相关通路：对于代谢涉及CYP酶的致幻剂，任何抑制该酶家族的物质（无论是合并用药还是膳食来源）都可能带来理论上的相互作用风险，例如西柚呋喃香豆素是CYP3A4的强效抑制剂，而CYP3A4参与LSD的代谢，因此合并摄入理论上可能导致LSD血浆浓度升高。这类理论相互作用是否会转化为有临床意义的致幻剂暴露改变目前尚未得到验证，当前致幻剂研究的饮食指导多外推自非致幻剂药理学，直接表征特定食物如何改变致幻剂药代动力学或临床结局的人类证据仍是明确的文献空白。除直接药代动力学通路外，新兴证据还提示肠道菌群与迷走神经信号可能是营养影响致幻剂反应的介导因素，进一步凸显该领域尚待探索的空间。
9 监管考量
全球范围内，致幻剂去罪化呈现异质性但加速发展的趋势。在中美洲与南美洲的许多地区，死藤水是合法（如秘鲁）或未受管制（如哥斯达黎加）的物质，通常被认可为原住民文化遗产的保护元素，近二十年来前往这些地区的“药物旅游”增加，参与者在半结构化团体场景中接受致幻剂（如死藤水、DMT）给药，通常由原住民领袖或引导员主持环节。欧洲范围内，荷兰通过监管漏洞允许持牌“智能商店”销售含裸盖菇素的块菌，尽管官方禁止裸盖菇素蘑菇；瑞士自2014年起实施范围有限、准入受限的同情用药项目，允许在医疗监督下使用特定致幻剂。2025年，德国成为欧盟首个实施类似同情用药项目的国家。澳大利亚2023年推出开创性监管改革，允许授权精神科医生在临床环境中开具裸盖菇素或MDMA处方，但该项目利用率相对有限，障碍包括授权处方者数量少与治疗成本高昂。
对美国的研究者与临床医师而言，血清素能致幻剂被联邦《受管制物质法案》列为I类药品，定义为无公认治疗用途且使用属刑事犯罪，构成了重大障碍。但作为I类药品的例外情况，FDA已授予裸盖菇素治疗难治性抑郁症与重度抑郁障碍的突破性疗法认定，授予LSD治疗广泛性焦虑障碍（GAD）的突破性疗法认定；已有数项II期研究显示裸盖菇素辅助治疗对抑郁障碍有效，目前III期试验正在进行中，评估LSD用于GAD与抑郁症状有效性的III期试验也已启动。尽管处于I类管制状态，美国俄勒冈州、科罗拉多州及许多地方 municipality 已实现多种致幻剂化合物去罪化或合法化；最新分析预测，若致幻剂立法遵循大麻立法的轨迹（已为I类药品州级监管市场建立法律先例），到2037年底致幻剂将在美国大多数州合法。2026年4月美国总统签署的行政令旨在进一步加速致幻剂的药物监管审批与可及性，提示这类物质可能在医疗系统中快速推广，亟需为提供者、监管者与患者开展相关教育。
9.1 现有文献的方法学局限性
尽管过去二十年致幻剂研究领域充满希望并获得大量资金投入，许多基本问题仍未得到解答。采用随机双盲临床试验研究致幻剂的核心问题之一是确定恰当的对照条件，“功能揭盲”是致幻剂临床试验结果可解释性面临的最重大局限之一，参与者与研究者很容易区分无活性安慰剂与高剂量致幻剂给药环节。围绕致幻剂治疗潜力的“炒作”与普遍存在的功能揭盲相互作用，使试验极易受安慰剂与反安慰剂效应影响，因此必须设置能够充分对参与者与评估者设盲的对照条件，以区分治疗特异性与非特异性效应。低剂量对照、比较有效性设计与活性安慰剂被认为是解决致幻剂研究“设盲难题”的潜在方案；近期一篇综述概述了致幻剂研究理想活性安慰剂的特征，包括急性精神活性效应、急性生理效应、急性效应起效与持续时间、安全性，以及在目标疾病中无治疗作用。尽管数种候选活性安慰剂目前正在临床试验中研究，学界尚未就如何解决揭盲问题达成单一共识，可能需要多种方法组合以应对这一复杂的认识论问题。
10 与选择使用致幻剂的患者务实协作
目前医疗提供者与致幻剂使用者之间存在显著的认知鸿沟。在美国与加拿大的多项在线调查显示，许多人认为其医疗提供者关于致幻剂的知识十分有限，因此不信任其能将致幻剂整合入治疗的能力；使用者也很少与医疗提供者讨论致幻剂使用，原因通常包括污名、法律顾虑，或认为医疗提供者无法提供帮助。但考虑到既往一年使用率升高的趋势与日益宽松的法律环境，我们认为临床医师掌握可向患者分享的实用建议至关重要。基于已发表的科学文献，文中总结了与致幻剂使用者协作的关键要点。
11 未来方向：前景与风险
目前有许多正在进行的临床试验可能为致幻剂用于慢性疼痛的潜力提供更多洞见，截至2026年2月在clinicaltrials.gov检索到的以疼痛为适应证的致幻剂试验已在文中汇总。鉴于现有文献的局限性，仍有大量开放研究问题有待解答。安全性方面，应优先加深对不良事件的理解，这些不良事件既可能与研究药物相关（如心理、生理、药物相互作用），也可能来自PAT模型本身，部分不良事件可能持续超过临床试验或治疗的短期周期；在致幻剂合法的司法管辖区，通过数据登记系统开发长期结局测量体系，将是观察这类治疗潜在获益与危害的有效方式。
未来的试验应采用比较有效性设计，通过将致幻剂与其他有效、循证疗法对比，部分解决设盲问题，例如此前比较艾司西酞普兰与PAT治疗难治性抑郁症的试验。此外，需开发采用时间密集度更低的治疗模式的研究模型（如团体治疗或远程医疗），因为目前PAT模式成本过高，无法扩展为可及的真实世界临床护理，而关于合适的治疗“剂量”与形式仍存在大量不确定性。理想的研究应将致幻剂与认知行为治疗、接纳承诺治疗或疼痛再加工治疗等其他循证心理干预结合，也可与物理治疗、瑜伽、按摩、分级运动、针灸等非心理治疗的循证干预联合开展严格研究。
最后，药物单独使用与PAT的疗效比较仍是开放且重要的问题。已有贝叶斯荟萃分析显示，采用非指导性心理支持的研究与采用结构化心理治疗的研究的结局无显著差异；另一项近期荟萃分析则提示，心理治疗总时长与致幻剂后整合环节数量不能预测PAT的抑郁结局，但更长的准备时间与症状改善相关。因此，未来仍需研究明确针对慢性疼痛疾病，与致幻剂配对的最佳心理治疗剂量与模式。
12 总结与结论
综上，大量机制证据支持致幻剂可能对慢性疼痛及相关症状产生积极影响，这一趋势也得到了不断增长的临床前文献、观察性研究与初步临床试验的印证。但截至目前，尚无针对疼痛的大样本、确证性随机对照试验发表，因此哪类疼痛或何种患者特征对致幻剂治疗应答最佳仍不明确。
