生长激素（Growth Hormone, GH）治疗SHOX基因缺陷与特纳综合征（Turner Syndrome, TS）患儿的接近终身高（Near-Final Height, NFH）：一项真实世界单中心回顾性队列研究

《European Journal of Pediatrics》：Growth hormone therapy and near-final height in SHOX deficiency and turner syndrome: a real-world single-center retrospective cohort study

　　

摘要： 短身材同源框含基因（Short stature homeobox?containing, SHOX）单倍体不足（haploinsufficiency）既可致孤立性 SHOX缺陷（isolated SHOXdeficiency），也可致特纳综合征（Turner syndrome, TS）的矮小表型，然而两者接受生长激素（growth hormone, GH）治疗的头对头（head?to?head）结局数据仍较匮乏。因此研究人员比较了 SHOX缺陷女童与 TS 女童经 GH 治疗后生长反应及接近终身高（near?final height, NFH）。本研究为单中心回顾性队列研究，纳入2015至2024年间接受每日 GH 治疗（平均 0.045 mg/kg/天）且随后达到 NFH（骨龄 bone age ≥14岁；身高速度 height velocity <2 cm/年）的44例青春期前女童，其中10例经分子学确诊 SHOX缺陷，34例经核型分析确诊 TS。分析指标包括基线人体测量学、年身高速度、青春期启动时间、治疗持续时间、NFH 标准差评分（standard deviation score, SDS）及身高 SDS 总获益。两组 GH 启动时的平均实足年龄（chronological age）与骨龄相似（10.7±1.9岁 vs 10.4±2.7岁）。SHOX组基线身高 SDS 为 –2.66±0.8，高于 TS 组的 –3.51±1.0。SHOX组第1年生长速度更高（8.55±1.4 cm/年 vs 6.72±1.9 cm/年；p=0.01）。SHOX组青春期启动较早（11.6±1.3岁 vs 13.7±1.5岁；p<0.01），GH 暴露时间较短（2.00±0.4年 vs 4.38±2.3年；p<0.01）。两组观测到的 NFH?SDS 相近（SHOX–2.46±1.2 vs TS –2.47±1.0）。未校正身高 SDS 获益 TS 组更大（1.04±0.1 vs 0.20±0.2；p=0.04）。在校正基线年龄、基线身高 SDS 及 GH 治疗时长的探索性协方差分析（analysis of covariance, ANCOVA）模型中，两组校正后身高 SDS 获益无显著差异。 结论： TS 与较大的未校正身高 SDS 获益相关，而 SHOX缺陷则以较早青春期启动及较短 GH 暴露为特征。尽管观测 NFH?SDS 相似，上述发现强调青春期时机与治疗持续时间的差异可影响日常临床实践中的生长结局，应将其解读为反映真实世界生长轨迹而非 GH 治疗内在生物学反应性的差异。

SHOX缺陷与特纳综合征女孩生长激素治疗接近终身高——真实世界单中心回顾性队列研究解读

该研究发表于《European Journal of Pediatrics》。短身材同源框含基因（Short stature homeobox?containing gene, SHOX）定位于伪常染色体区1（pseudoautosomal region 1, PAR1）Xp22.3/Yp11.3，其单倍体不足（haploinsufficiency）是引起孤立性 SHOX缺陷（含 Léri–Weill 软骨骨发育不全 dyschondrosteosis, LWD）及特纳综合征（Turner syndrome, TS）矮小的共同机制。既往研究表明 GH 治疗对两种疾病均有效，但多为单独研究，缺乏直接头对头比较，且真实世界临床背景下青春期自发进展（SHOX缺陷）与药物诱导青春期（TS）对治疗窗口及观测疗效的影响尚不明确。本研究旨在通过单中心回顾性队列，比较两病人群 GH 治疗后生长反应及接近终身高（near?final height, NFH），探讨青春期时机和治疗时长对观测生长结局的影响。

研究人员回顾性分析了土耳其加齐大学单中心2015—2024年间44例完成 GH 治疗并达 NFH 的女童队列，其中分子学确诊 SHOX缺陷10例（7例 LWD）、核型确诊 TS 34例（50% 45,X）。入组标准：青春期前（Tanner 1期）起始 GH（平均 0.045 mg/kg/天），符合 NFH 定义（骨龄 bone age ≥14岁且年身高速度<2 cm/年）。采用 Greulich–Pyle 法判读骨龄，身高 SDS、BMI SDS 参照土耳其参考值计算。组间比较用独立样本 t 检验或 Mann–Whitney U 检验，校正基线年龄、基线身高 SDS 及治疗时长行 ANCOVA 探索性分析，p<0.05 为差异有统计学意义。

基线特征（Baseline characteristics）

两组 GH 起始实足年龄（SHOX10.7±1.9岁 vs TS 10.4±2.7岁，p=0.96）及骨龄无差异；TS 组基线身高 SDS 更低（–3.51±1.0 vs –2.66±0.8，p=0.08）。SHOX组父母身高及靶身高（mid?parental height, MPH）显著低于 TS 组（MPH SDS –2.37±0.8 vs –0.75±0.8，均 p<0.01），符合 SHOX缺陷的拟常染色体显性（pseudoautosomal?dominant）家族性矮身材特征。其余出生体重 SDS、BMI、IGF?1 SDS 等无组间差异。

生长激素治疗反应与接近终身高（Response to growth hormone therapy and near?final height）

TS 组 GH 治疗持续时间显著更长（4.38±2.3年 vs 2.00±0.4年，p<0.01），青春期启动更晚（雌激素诱导中位 13.7±1.5岁 vs SHOX自发 11.6±1.3岁，p<0.01）。SHOX组第1年身高速度更高（8.55±1.4 cm/年 vs 6.72±1.9 cm/年，p=0.01），第2年速度组间无差异。骨龄进展方面，SHOX组 ΔBA/ΔCA≈1.75（提示加速成熟），TS 组≈1.22（较缓）。观测 NFH?SDS 两组几近相同（–2.46±1.2 vs –2.47±1.0，p=0.75）；未校正身高 SDS 获益 TS 组更大（1.04±0.1 vs 0.20±0.2，p=0.04）。校正基线因素及疗程后 ANCOVA 显示两组绝对身高增益（cm）及身高 SDS 获益均无统计学差异（p=0.51及 p=0.16），提示原始 SDS 获益差异主要由 TS 组更低基线、更长疗程及延迟青春期驱动，而非内在 GH 敏感性不同。

安全性与不良事件（Safety and adverse events）

两组治疗期间血清 IGF?1 SDS 均未超过 +2，无剂量因安全性下调，无严重不良事件或治疗相关并发症。

讨论（Discussion）小结

SHOX缺陷因自发青春期早现致骨龄加速、GH 疗程缩短，限制累积身高 SDS 获益；TS 因药物诱导青春期较晚获较长治疗窗，表现为较大未校正 SDS 获益。校正混杂因素后两组 GH 诱导身高增益无显著差异，与既往多中心 RCT 结论相符。本研究受限于小样本 SHOX组、回顾性单中心设计及使用 NFH 而非成年身高，且 TS 未按核型分层，但真实反映了晚期诊断及自然/诱导青春期差异对临床观测结局的塑造作用。

结论（Conclusions）翻译：

特纳综合征患儿未校正身高 SDS 获益较大，而 SHOX缺陷患儿特征为较早青春期启动及较短 GH 暴露时间。尽管观测接近终身高 SDS 相似，这些发现强调 SHOX缺陷与 TS 间青春期时机的差异可显著影响可用生长窗口期及观测 GH 治疗反应。结果应解读为反映真实世界临床实践中生长轨迹的差异，而非两病间 GH 治疗内在生物学反应性的差异。