左氧氟沙星/酮咯酸氨丁三醇复方滴眼液对比单用左氧氟沙星治疗中度至重度急性细菌性结膜炎：一项随机对照试验

《Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology》：Levofloxacin/ketorolac combination versus levofloxacin alone for topically treating moderate-severe acute bacterial conjunctivitis: a randomized controlled trial

　　

摘要 背景(Background)：本研究旨在首次获得循证微生物学证据，证实含眼用抗生素与非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID)的复方制剂治疗中重度急性细菌性结膜炎(acute bacterial conjunctivitis, ABC)的疗效并评估其局部耐受性。 方法(Methods)：本研究为II期、随机、平行组、评估者设盲、多中心研究，旨在评价左氧氟沙星(ketorolac)联合酮咯酸氨丁三醇(ketorolac trometamol)滴眼液对比单用左氧氟沙星滴眼液在微生物学清除率上的非劣效性(方案号：LEVOKETO_02-2020)。治疗持续5 d。若差异值的双侧95%置信区间(confidence interval, CI)下限＞－0.15则证明非劣效性。研究于意大利和俄罗斯20个中心随机纳入252例患者。主要终点为左氧氟沙星敏感菌的微生物学清除率。次要终点包括微生物学和临床结局。本研究注册于EudraCT数据库(编号2020-005263-31)。 结果(Results)：末次访视时，试验组(左氧氟沙星＋酮咯酸氨丁三醇)100%患者清除了左氧氟沙星敏感病原体，对照组(单用左氧氟沙星)为92.59%(差值＝0.0741；95% CI：0.0042～0.1439)。符合方案(Per Protocol, PP)人群中，尽管左氧氟沙星－酮咯酸氨丁三醇滴眼液采用简化给药方案，其在成人中重度ABC细菌清除方面优于单用左氧氟沙星(P＜0.0001)。两组局部耐受性相似(P＝0.7666)。 结论(Conclusions)：左氧氟沙星－酮咯酸氨丁三醇复方制剂对中重度ABC成人患者细菌清除有效且耐受良好。结果提示可能存在左氧氟沙星与酮咯酸氨丁三醇的协同相互作用，值得在III期研究中进一步探讨。

本文解读基于发表于《Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology》的论文《Levofloxacin/ketorolac combination versus levofloxacin alone for topically treating moderate-severe acute bacterial conjunctivitis: a randomized controlled trial》。

【研究背景】

急性细菌性结膜炎(acute bacterial conjunctivitis, ABC)是成人感染性结膜炎第二常见病因，主要由葡萄球菌属(Staphylococcal species)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)等引起，临床表现为球结膜充血、睑结膜充血及脓性分泌物等。目前美国眼科学会(American Academy of Ophthalmology, AAO)推荐经验性广谱局部抗生素治疗5～7 d。左氧氟沙星(levofloxacin)作为氟喹诺酮类(fluoroquinolone)抗生素，泪液药物浓度高于主要致病菌的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC₉₀)，广泛用于ABC。然而细菌感染均伴发炎症反应，单纯抗菌治疗未针对炎症症状。局部糖皮质激素可抑制炎症但可能延长病毒脱落期，而酮咯酸氨丁三醇(ketorolac trometamol, 0.5%)作为非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID)已被FDA批准用于减轻季节性过敏性结膜炎症状，且不促进腺病毒复制，较激素更安全。目前尚无研究从微生物学角度证实抗生素联合NSAID治疗中重度ABC的疗效及耐受性，因此研究人员开展了本项II期随机对照临床试验。

【研究方法概要】

研究人员开展了一项II期、随机、平行分组、评估者设盲、多中心、非劣效性临床试验，在意大利(13个中心)和俄罗斯(7个中心)共纳入252例中重度ABC成人患者(基线各主要体征评分≥2)，按1∶1比例分配至试验组(左氧氟沙星5 mg/mL＋酮咯酸氨丁三醇5 mg/mL复方滴眼液，每日4次，连用5 d)或对照组(单用左氧氟沙星5 mg/mL滴眼液，第1～2日每日8次、第3～5日每日4次，即说明书标注用法)。主要终点为末次访视(第7～9日)时基线左氧氟沙星敏感致病菌的微生物学清除(无生长或降至致病阈值以下)率，非劣效界值为－15%。采用符合方案(Per Protocol, PP)人群进行主要分析，修正意向治疗(modified Intention-To-Treat, mITT)人群行敏感性分析，安全性分析在安全性(Safety)人群中进行。微生物学鉴定采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry, MALDI-TOF MS)，药敏判定参照欧洲抗菌药物敏感性试验委员会(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST)全身用药折点。

【研究结果】

主要终点(微生物学清除率)：在PP人群(n＝107，左氧氟沙星敏感菌阳性且无重大方案违背)中，试验组细菌清除率为100%(53/53)，对照组为92.59%(50/54)，差值为7.41%(95% CI：0.42%～14.39%)，下限＞0，不仅满足非劣效标准且在统计学上优于单用左氧氟沙星(P＜0.0001)。即便采用更严格定义——完全清除(末次访视基线菌无生长)，试验组仍优于对照组(差值9.26%，95% CI：1.53%～16.99%)。mITT人群敏感性分析中非劣效成立(差值6.49%，95% CI：－3.43%～16.42%)，但未达优效，可能与ITT原则将缺失终点的患者按失败赋值有关。

次要微生物学终点：按病原菌(by?pathogen)分析，试验组左氧氟沙星敏感菌清除率亦高于对照组(差值0.0645，95% CI：0.0034～0.1257)。在协议修订后纳入评估的85例mITT亚组中，两治疗组对左氧氟沙星中介/耐药菌的总体清除率均为100%(按患者及按病原菌计算)。

临床次要终点：意向治疗(Intention-To-Treat, ITT)人群中，治疗中各访视(on?therapy visit, Day 3～4)及末次访视直接眼部检查评估的主要体征(临床治愈——所有 cardinal signs 消失或较基线改善≥1级)，两组间无统计学差异。末次访视时试验组全部体征消失比例为75.20%(94/125)，对照组为67.20%(84/125)；试验组基线分泌物"严重"比例更高(P＝0.007)，但最终清除率仍较高。通过智能手机拍照由设盲中央评估者判定的临床治愈时间及症状(疼痛、烧灼感、异物感等)缓解时间在两组间亦无显著差异，但第4～6日期间试验组症状缓解概率略偏高。

安全性与耐受性：两组总暴露相似。试验组报告1例严重不良事件(急性中耳炎，与研究药物无关)及2例因带状疱疹性眼病和头痛停药(分别判为无关和关系不明)；对照组1例因"超敏反应"停药。局部耐受性(滴眼时烧灼/不适感，数值评定量表 Numeric Rating Scale, NRS 0～10分)两组无显著差异(P＝0.7666)，加用NSAID未降低耐受性。

【讨论与结论翻译】

本II期研究结果显示，左氧氟沙星－酮咯酸氨丁三醇复方制剂可有效清除左氧氟沙星敏感及部分中介耐药菌，在中重度ABC的微生物学清除上优于单用左氧氟沙星，且是在总抗生素滴入量更少、给药频次简化(每日4次×5 d vs 前2 d每日8次)的情况下实现的。这提示酮咯酸氨丁三醇可能通过抑制前列腺素E₂(prostaglandin E₂, PGE₂)发挥抗生物膜(biofilm)效应从而增强左氧氟沙星抗菌活性。简化给药方案在维持泪液浓度高于MIC的前提下减少了群体水平累积抗生素暴露，符合抗菌药物管理(antimicrobial stewardship)原则。该复方制剂局部耐受性与单用左氧氟沙星相当，酮咯酸氨丁三醇可作为替代局部糖皮质激素的安全抗炎成分。研究局限性包括因给药方案不同无法做到双盲、全身用药EUCAST折点用于眼用制剂无专门断点及PP与ITT人群微生物学与临床结果看似不一致(源于分析人群不同)，需更大规模III期研究验证。

结论(Conclusions)：左氧氟沙星－酮咯酸氨丁三醇复方滴眼液对中重度急性细菌性结膜炎成人患者具良好细菌清除效力且耐受性好，提示二者可能存在正向相互作用，值得在III期研究中进一步探究。