高危妊娠滋养细胞肿瘤治疗后治疗相关性髓系肿瘤：病例系列与回顾性分析

《International Journal of Clinical Oncology》：Therapy-related myeloid neoplasms following treatment for high-risk gestational trophoblastic neoplasia: a case series and retrospective analysis

　　

治疗相关性髓系肿瘤（therapy-related myeloid neoplasms, t-MNs），包括治疗相关性骨髓增生异常综合征（therapy-related myelodysplastic syndrome, t-MDS）和治疗相关性急性髓系白血病（therapy-related acute myeloid leukemia, t-AML），是细胞毒性化疗的罕见但严重的远期并发症。本研究旨在识别研究人员所在机构治疗的高危妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasia, GTN）患者中t-MNs的发生情况。研究人员对1990年至2023年间治疗的47例高危GTN患者进行了回顾性分析。临床数据包括年龄、前次妊娠、国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO）分期、世界卫生组织（World Health Organization, WHO）预后评分、化疗方案、依托泊苷（etoposide）累积剂量及预后结局。研究人员对发生t-MN与未发生t-MN的患者进行了比较。在47例患者中，34例（72%）在未复发情况下获得治愈，6例（13%）在复发后获得治愈，7例（15%）未获治愈。4例患者（8.5%）在长期化疗后发生t-MN。从GTN治疗开始到t-MN发病的潜伏期为3至5年，而从末次化疗到诊断的间隔则为治疗结束后即刻至20个月不等。全部4例患者均接受了含依托泊苷的多药联合方案，累积剂量≥6,000 mg/m²。细胞遗传学和分子分析显示存在KMT2A（既往称MLL）重排及IDH1/2突变。尽管进行了异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT），临床结局仍不理想，全部患者最终死于t-MN或其相关并发症。尽管联合化疗对高危GTN仍然至关重要，但高累积剂量依托泊苷的暴露会增加继发性t-MNs的风险。因此，需要开展长期血液学监测并探索致白血病性更低的策略。

## 研究背景与问题提出

妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）是一类对化疗高度敏感的恶性肿瘤，高危GTN患者通过联合化疗已显著改善预后。然而，转移性或难治性绒毛膜癌患者往往需要接受多个周期的高强度多药联合方案，其中依托泊苷（etoposide）作为拓扑异构酶II抑制剂是大多数标准方案和挽救方案的核心组成部分。治疗相关性髓系肿瘤（t-MNs）包括t-MDS和t-AML，是治疗相关性急性髓系白血病（t-AML）和治疗相关性骨髓增生异常综合征（t-MDS）的统称，已成为细胞毒性治疗日益被认识的严重远期并发症，多数研究报道其中位生存期不足2年。既往研究报道GTN患者继发恶性肿瘤的发生率为2%～4.5%，其中急性白血病的发生率较普通人群显著升高，且多见于接受联合化疗者。但这些研究存在t-MNs病例数少、化疗方案异质性大、随访时间较短或Variable等局限，限制了对治疗暴露和临床结局的详细评估。尤为重要的是，GTN治疗后t-MNs的详细描述仍然有限，特别是化疗暴露模式、临床经过和结局方面。为此，研究人员在名古屋大学医院这一三级转诊中心开展回顾性队列研究，旨在明确高危GTN患者中t-MNs的发生情况，重点关注依托泊苷累积暴露与长期临床结局，以指导风险分层和后续监测。

## 研究设计与关键技术方法

研究人员采用回顾性队列研究设计，纳入1990年1月至2023年12月期间在名古屋大学医院治疗的高危GTN患者共47例，高危定义为FIGO 2000风险评分系统≥7分。研究比较了发生t-MNs与未发生t-MNs患者的临床特征，采用Mann-Whitney U检验进行组间连续变量比较。关键技术方法包括：从病历、手术记录、病理报告及机构化疗数据库回顾性收集临床资料；对t-MNs患者进行细胞遗传学分析（核型分析）和分子遗传学检测（包括IDH1/2等基因突变分析）；所有患者均接受多药联合化疗，研究人员重点关注依托泊苷的累积暴露量（按mg/m²计算）和化疗总疗程数。

## 研究结果

**队列整体特征**：47例患者的中位年龄38岁（范围17～70岁），中位血清人绒毛膜促性腺激素（hCG）浓度为22,650.55 IU/L。全部患者接受多药化疗，初始方案以MAC、MEA和EMA/CO为主，中位化疗疗程数为13程（范围2～55程）。全组中位累积依托泊苷剂量为2,800 mg/m²。总体预后方面，34例（72%）无复发治愈，6例（13%）复发后治愈，7例（15%）未获治愈。

**t-MNs发生情况**：4例（8.5%）患者在长期化疗后发生t-MNs。从GTN治疗开始到t-MN诊断的潜伏期为3～5年，从末次化疗到诊断的间隔为治疗结束后即刻至20个月。

**t-MN组与非t-MN组比较**：两组年龄无显著差异（中位41.5岁 vs. 37岁，p=0.83），WHO预后评分t-MN组有升高趋势（中位14 vs. 10，p=0.095）。但t-MN组的中位累积依托泊苷剂量显著更高（7,817 mg/m² vs. 2,667 mg/m²，p=0.0059），中位化疗疗程数也显著更多（51程 vs. 13程，p=0.0024）。

**4例t-MNs患者详细经过**：

病例1：28岁女性，高危GTN伴肺、肝转移，经55程化疗后完全缓解。累积依托泊苷18,920 mg/m²、顺铂1,080 mg/m²、环磷酰胺4,800 mg/m²。化疗结束后20个月出现疲劳，确诊为t-AML（FAB分型M0型），骨髓原始细胞>40%，核型为45,XX,t(11;19)(q23;p13),add(12)(p11)，符合KMT2A重排。虽行诱导化疗及allo-HSCT，但发生移植失败，确诊AML后6个月死亡。

病例2：45岁女性，既往有低危GTN治疗史，后因绒癌接受17程化疗达到缓解，但15周后复发，行全子宫切除术后hCG自发降至正常。累积依托泊苷7,000 mg/m²、环磷酰胺2,480 mg/m²。术后数月出现多发性皮肤丘疹，皮肤活检证实为髓系肉瘤（myeloid sarcoma），骨髓原始细胞2%，诊断为t-MDS，核型正常。保守管理约2年后进展为粒细胞肉瘤，行系统化疗及allo-HSCT后一度缓解，但6个月后白血病复发，最终因疾病进展死亡。

病例3：39岁女性，高危GTN伴肺转移，全子宫切除术后接受54程多药化疗（含帕博利珠单抗），达到完全缓解。累积依托泊苷6,930 mg/m²、顺铂870 mg/m²（卡铂相当于2,040 mg/kg）、环磷酰胺3,000 mg/m²。化疗结束后18个月诊断为t-MDS，骨髓原始细胞13.8%，后进展为AML，检出IDH1和IDH2基因突变。化疗联合allo-HSCT后达到完全缓解，但18个月后因肺部毛霉菌感染死亡，该感染继发于移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）和严重治疗相关免疫抑制。

病例4：47岁女性，既往低危GTN经甲氨蝶呤治愈，2年8个月后发展为高危GTN伴多发性肺转移，病理证实为绒癌。41程多药化疗后未获缓解。累积依托泊苷8,633 mg/m²、顺铂1,125 mg/m²（卡铂230 mg/体）。末次化疗后因脓毒性休克出现原始细胞和血小板减少，疑诊t-MDS。帕博利珠单抗治疗1周后发生颅内出血（继发于转移灶），急诊开颅手术时骨髓穿刺显示原始细胞25.5%，已转化为AML。因严重血小板减少（3,000/μL）无法控制出血，帕博利珠单抗治疗后50天死亡。

## 讨论与研究结论

研究人员在讨论部分首先指出，本队列中t-MNs的发生率为8.5%，该数据高于既往人群研究，主要反映了三级转诊中心的选择偏倚——收治的难治性和重度预处理病例比例较高。研究人员强调，对于那些标准一线治疗成功的患者，t-MN风险可能显著更低。研究的核心发现是：全部4例t-MN患者均接受了长期多药化疗，依托泊苷累积暴露≥6二十八二元六千mg/m²，这支持了剂量依赖性致白血病风险，可将此水平视为致白血病潜能的"高风险区"。这一结果与生殖细胞肿瘤等其他高度化疗敏感肿瘤中的发现一致。然而，许多依托泊苷暴露超过2,000 mg/m²的患者并未发生t-MN，提示存在显著的个体差异，宿主相关因素和治疗相关因素共同参与了白血病发生。

研究人员特别强调了依托泊苷诱导白血病的特征性时间窗：本组从末次化疗到t-MN诊断的间隔为治疗结束后即刻至20个月，符合依托泊苷相关白血病通常1～3年内发病的特点。细胞遗传学和分子异常方面，检出KMT2A重排（t[11;19]）和IDH1/2突变，均为治疗相关性疾病的特征性改变。尽管部分患者尝试了allo-HSCT，但结局仍差，失败原因包括移植失败、复发、以及毛霉菌病等感染性并发症，既反映了t-MNs的侵袭性，也凸显了重度预处理GTN幸存者面临的巨大治疗挑战。

研究局限性方面，研究人员坦承样本量小、统计效力有限；作为三级转诊中心存在固有选择偏倚；回顾性设计可能引入信息偏倚；长达三十余年的研究期间诊断方法、化疗方案和支持治疗的演变也可能影响结果。但研究人员同时指出，详细的纵向治疗数据是本研究的独特优势，为人群研究难以捕捉的累积暴露模式提供了重要信息。从可重复性角度，累积依托泊苷剂量、总化疗疗程数、治疗持续时间和至血液学异常的时间间隔等关键变量在临床实践中常规可获得，为今后多中心验证提供了实用框架。

在结论部分，研究人员明确指出：本研究数据支持继续将含依托泊苷的方案应用于高危GTN的根治性治疗，同时强调在重度治疗幸存者中开展结构化长期血液学监测的必要性。这些发现最适用于重度预处理的高危人群，代表GTN谱系中一个独特的临床亚群，应在治疗强度的背景下解读而不应泛化至所有GTN患者。研究人员呼吁开展未来多中心研究以精化风险阈值，建立实用的幸存者监测策略，并探索在保持GTN高治愈率的同时降低细胞毒暴露的治疗策略，如开发更安全的方案或整合靶向药物。