《International Ophthalmology》：Pathological mechanisms of Sj?gren’s disease-related dry eye: from multiglandular dysfunction to ocular surface inflammation
Sj?gren病相关干眼（Sj?gren's disease–related dry eye, SjD-DE）是指由Sj?gren病（Sj?gren's disease, SjD）自身免疫紊乱驱动的一种干眼疾病。与原发性干眼相比，SjD-DE患者通常表现出更为明显的症状和体征，病程呈持续性和难治性，显著损害日常功能和生活质量。尽管SjD-DE的精确机制尚未完全阐明，但越来越多的证据表明，SjD不仅影响泪液分泌，还累及眼表的多个组成部分。在此背景下，研究人员回顾了近期关于SjD-DE中腺体功能障碍、杯状细胞（goblet cell, CGC）丢失、泪膜高渗、眼表炎症及角膜神经病理等方面的病理学研究。这些病理改变高度相互关联且相互促进，最终驱动眼表损伤的"恶性循环"。本综述旨在为开发新型无创诊断标准及未来治疗策略提供参考依据。
### 一、SjD-DE的多腺体功能障碍
#### （一）泪腺（lacrimal gland, LG）损伤与功能损害
LG是分泌泪液水液层的外分泌腺，其上皮区由腺泡细胞、导管细胞及周围肌上皮细胞（myoepithelial cells, MECs）组成，MECs通过产生收缩力参与泪液分泌。SjD的特征性病理改变为淋巴细胞、巨噬细胞及自然杀伤细胞对LG、唾液腺和黏膜组织的慢性浸润与破坏。CD4
+ T细胞是SjD-DE的关键驱动因素，在LG内刺激单核细胞趋化蛋白及其他促炎趋化因子的产生，从而招募巨噬细胞。IL-27在LG中显著上调，可能通过与IL-27Rα结合促进CD4
+和CD8
+ T细胞的活化与局部积聚，同时抑制调节性T细胞（regulatory T cell, Treg）功能，共同促进LG炎症的发生与发展。
近期研究在SjD小鼠早期阶段LG中发现了具有异位淋巴样结构（ectopic lymphoid structures, ELS）特征的淋巴细胞浸润，其中B细胞与T细胞比例相当，ELS形成先于眼表损伤如CGC丢失。这些浸润可进一步成熟为生发中心样结构，促进B细胞活化及局部IgG合成与积累，提示B细胞、自身抗体及异位生发中心介导的适应性免疫反应可能参与LG损伤和SjD-DE的发病。
临床上，SjD-DE患者的主LG明显结构扭曲、小叶萎缩，腺泡和导管上皮细胞发生凋亡，最终导致腺体功能障碍和泪液分泌减少。
#### （二）LG-MECs收缩功能受损
炎症小体（inflammasome）是介导强烈炎症反应的多蛋白复合物。在SjD-DE中，LG上皮细胞损伤导致MECs胞质内自身来源的基因组DNA（genomic DNA, gDNA）积累，该gDNA与AIM2的HIN200结构域[造血、干扰素（interferon, IFN）诱导核蛋白含200个氨基酸重复序列]结合，从而激活AIM2通路。AIM2的PYD结构域随后与接头蛋白ASC（凋亡相关斑点样蛋白含半胱天冬酶募集结构域）相互作用形成AIM2-ASC复合物，该复合物募集前体半胱天冬酶-1（pro-caspase-1）形成炎症小体并诱导其活化。活化的caspase-1将前体白细胞介素-1β（pro-interleukin-1β, pro-IL-1β）和前体IL-18切割为成熟形式的IL-1β和IL-18，随后分泌至细胞外。
此外，IL-1β与IL-1受体（IL-1 receptor, IL-1R）结合可激活c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）信号通路，从而上调膜型1基质金属蛋白酶（membrane type-1 matrix metalloproteinase, MT1-MMP）及其调控伴侣组织金属蛋白酶抑制剂2（tissue inhibitor of metalloproteinases 2, TIMP2）的表达。MT1-MMP-TIMP2复合物在细胞膜上结合前体基质金属蛋白酶-2（pro-matrix metalloproteinase-2, pro-MMP-2）并使其活化，活化的MMP-2随后降解LG-MECs中的关键收缩蛋白如α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin, α-SMA）和calponin，显著减弱催产素（oxytocin, OXT）刺激MECs收缩的能力，从而损害MECs收缩功能并减少泪液分泌。尽管人LG上皮细胞保有一定的增殖和分化能力，但慢性炎症可逐渐损害甚至阻滞LG再生进程。
#### （三）水通道蛋白-5（Aquaporin-5, AQP5）异常表达与功能
AQPs是促进水和溶质快速跨膜转运的跨膜通道蛋白。AQP5在LG和角膜中高表达，定位于LG腺泡细胞的基底外侧膜和顶膜，是人泪腺腺泡细胞顶膜上唯一存在的AQP。在SjD-DE中，肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、IFN-γ和IL-17等炎症细胞因子下调AQP5表达并诱导其从顶膜错定位至胞质或基底外侧膜，损害其生理功能。NLRP3炎症小体在固有免疫、适应性免疫及肠道稳态维持中发挥重要作用。近期研究表明，AQP5缺陷增加LG上皮细胞中的活性氧（reactive oxygen species, ROS）水平，进而激活NLRP3炎症小体。活化后的NLRP3募集并切割pro-caspase-1产生活性caspase-1，后者加工pro-IL-1β和pro-IL-18为成熟的生物活性形式。caspase-1还可切割gasdermin D（GSDMD），释放其N端结构域（GSDMD-NT），形成膜孔，触发细胞焦亡并促进IL-1β和IL-18的释放。同时，AQP5缺陷诱导LG上皮细胞内质网（endoplasmic reticulum, ER）应激，表现为ER肿胀缩短、核糖体附着增强。ER应激可进一步促进炎症反应、凋亡和异常脂质代谢，导致LG损伤。
临床上，SjD-DE患者泪液中可检测到AQP5，其浓度与LG炎症损伤严重程度呈强相关性，提示泪液来源的AQP5可能源于LG炎症损伤后的渗漏，使其成为评估SjD-DE中LG损伤的有前景生物标志物。
#### （四）其他机制
慢性泪腺炎可通过炎症诱导的代谢重编程进一步损伤LG细胞并损害其功能和再生能力，包括脂质相关通路（如脂肪酸代谢）和线粒体代谢下调，以及泪腺上皮细胞中胆固醇积累增强，这些改变可能维持炎症小体活化，从而促进LG内慢性炎症的持续和进展。此外，精氨酸酶1与SjD小鼠模型中LG泪液分泌减少相关；表皮脂肪酸结合蛋白（Epidermal fatty acid–binding protein, E-FABP）与LG中脂质氧化应激和核因子κB（nuclear factor kappa B, NF-κB）信号介导的炎症反应相关，SjD-DE患者泪液中E-FABP水平较健康对照显著降低，与眼表上皮损伤和泪膜不稳定性相关，提示其作为SjD-DE新型诊断标志物的潜力。
### 二、睑板腺丢失与功能障碍
泪膜的脂质层由睑板腺分泌，睑板腺功能或萎缩障碍称为睑板腺功能障碍（meibomian gland dysfunction, MGD）或腺体脱落。SjD患者同样表现MGD，出现开口化生、导管阻塞和分泌物质量显著下降。临床研究显示，SjD-DE患者较非SjD-DE或健康对照表现更严重的睑板腺阻塞和脱落，脂质层厚度（lipid layer thickness, LLT）显著降低，泪膜稳定性受损；腺体萎缩和脱落程度与SjD病程呈正相关。活体共聚焦显微镜研究显示，SjD患者较MGD表现更明显的腺周炎症、更高的睑板腺密度和更窄的腺体直径；腺周炎症和分泌反射性与角膜荧光素染色呈正相关，提示SjD中的睑板腺可能受免疫介导因素影响，与异常腺形态、功能受损和睑脂质量下降密切相关。近期研究还表明，SjD患者上睑睑板腺脱落率，尤其是颞侧区域，与唇腺活检组织病理学结果呈正相关，凸显其作为唾液腺活检无创替代标志物的潜力。
研究表明，MGD并非出现于SjD-DE的最早期阶段：SjD发病3年内的DE主要归因于LG受累，而3年后泪腺功能障碍与MGD共同促进疾病进展，提示第3年是SjD-DE病理生理的关键转折点。
### 三、CGC丢失与功能障碍
CGC是结膜上皮中分泌黏蛋白的特化细胞，除分泌功能外还促进抗原从结膜表面转运至下方基质，有助于泪膜稳定和维持眼表免疫耐受。SjD-DE患者结膜中抗原呈递细胞（antigen-presenting cells, APCs）和成熟树突状细胞（dendritic cells, DCs）比例显著升高，与临床DE严重程度呈正相关，与CGC密度呈负相关。SjD小鼠模型中PAS染色显示CGC和黏蛋白分泌显著减少。MUC5AC是CGC来源的特异性黏蛋白，对泪膜稳定不可或缺；SjD-DE中CGC面积和泪液MUC5AC浓度均较健康和非SjD对照显著降低，且两者呈强正相关。
CGC可促进Treg生成并抑制IFN-γ产生的辅助性T细胞1（T helper 1, Th1）分化。SjD-DE患者结膜中Th1来源的IFN-γ显著升高。CGC对IFN-γ高度敏感，后者诱导ER应激并触发未折叠蛋白反应（unfolded protein response, UPR），最终导致CGC丢失和黏蛋白分泌耗竭。CGC减少可能削弱对IFN-γ产生的抑制性调控，增多的IFN-γ又可通过上述途径进一步加剧CGC丢失，形成自我维持的杯状细胞耗竭恶性循环。此外，SjD-DE患者结膜中APCs和成熟DCs比例升高可能促进Th1细胞活化，而Th1细胞驱动的IFN-γ过表达又可能进一步增强APC活化，形成平行炎症环路，持续驱动CGC丢失。
### 四、泪液高渗：眼表炎症和组织损伤的核心上游触发因素
#### （一）泪液高渗介导眼表炎症和组织损伤的具体机制
泪液水液分泌减少、蒸发过度和泪膜稳态破坏共同导致泪液渗透压升高，这是眼表炎症级联反应的关键上游触发因素。SjD-DE患者泪液渗透压显著高于健康人，且与角膜-结膜染色评分和总眼表染色评分呈正相关，与Schirmer试验值和TBUT呈负相关。
高渗应激可激活JNK和细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase, ERK）丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）通路，诱导角膜缘上皮细胞产生并分泌IL-1β、TNF-α和趋化因子IL-8等促炎介质，启动并放大眼表下游炎症反应。高渗条件下TNF-α表达增加可进一步刺激NF-κB信号级联，上调MMPs（MMP-1、MMP-3、MMP-9和MMP-13）的转录和表达，破坏人角膜上皮细胞（human corneal epithelial cells, HCECs）的紧密连接（tight junction, TJ）蛋白，损害上皮屏障完整性。
高渗应激还可激活瞬时受体电位香草酸1（transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1）通道并上调HCECs中AQP5表达，分别通过MAPK/NF-κB和JNK1/2 MAPK信号通路诱导IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α和caspase-1的表达。活化T细胞核因子5（nuclear factor of activated T cells 5, NFAT5）是一种渗透压敏感转录因子，高渗应激可激活角膜上皮细胞（corneal epithelial cells, CECs）中的NFAT5以诱导促炎细胞因子IL-20的表达，泪液中可检测到升高的IL-20水平；IL-20促进巨噬细胞向促炎性M1表型极化，进一步加剧眼表炎症。持续高渗应激还可诱导角膜缘上皮干细胞的严重凋亡、坏死和细胞周期阻滞，导致上皮修复受损，在慢性炎症存在时效应加剧。
NLR家族含吡啶结构域蛋白6（NLR family pyrin domain containing 6, NLRP6）是近年鉴定的NOD样受体，发挥关键抗炎作用。高渗应激诱导眼表上皮细胞ROS过度产生，导致NLRP3炎症小体活化增强和NLRP6活性降低，这种失衡引起强烈的caspase-1活化并放大下游炎症级联。SjD-DE患者泪液中NLRP3及其下游效应物包括caspase-1、IL-18和IL-1β水平显著高于原发性DE患者。高渗还可直接激活caspase-8，尽管其产生独立于NLRP3炎症小体，但可促进其活化，从而参与眼表炎症和焦亡性细胞死亡。
机械敏感性跨膜阳离子通道Piezo蛋白包括PIEZO1和PIEZO2亚型。近期证据表明，高渗刺激增强PIEZO1 activator）、caspase-1、MMP-9等水平升高及其与眼表损伤和炎症的关联；临床相关性研究证实E-FABP、ATG5等分子作为新型诊断标志物的潜力；以及泪液细胞因子网络在建立促炎微环境中的核心作用。特别值得关注的是CTSS和PRG4在泪液中的异常改变：CTSS通过降解LF和sIgA等保护性泪蛋白及促进PRG4降解，损害泪膜质量和眼表润滑；而TSP-1等内源性抗炎因子与MMP-9的失衡则进一步加剧炎症微环境的恶化。
#### （二）高渗诱导自噬活化的双重作用
自噬是溶酶体介导的细胞组分降解过程，对维持细胞稳态至关重要。在HCECs中，自噬活化是高渗应激诱导炎症后的晚期保护性反应，通过减少TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8等促炎介质缓解炎症损伤。然而，自噬相关基因5（autophagy-related gene 5, ATG5）也参与上调高渗条件下的脂质自噬，促进细胞内游离脂肪酸积累增加，触发上皮细胞铁死亡并进一步诱导下游眼表炎症。ATG5和微管相关蛋白1轻链3B-II/I（microtubule-associated protein 1 light chain 3B-II/I, LC3B-II/I）比值是公认的自噬标志物，可能由LG或眼表上皮细胞分泌。与非SjD-DE患者相比，SjD-DE患者泪液中这些自噬标志物水平显著升高，可能与SjD-DE患者较高的泪液渗透压有关。当ATG5和LC3-II/I比值超过4.0 ng/mL/μg时，ATG5对诊断SjD水液缺乏型DE的敏感性达94.6%、特异性达93.6%，优于TBUT和Schirmer I试验等传统指标，提示其作为SjD-DE新型有效生物标志物的潜力。
#### （三）其他机制
泪液高渗还诱导ROS过度产生，触发CECs中ER应激，导致凋亡和眼表屏障完整性破坏。化学伴侣牛磺熊去氧胆酸（tauroursodeoxycholic acid, TUDCA）可缓解ER应激、减少凋亡并维持上皮稳态。持续高渗刺激驱动CGCs经历四个连续生物电反应阶段（KATP/NSC/VGCC/P2X7），与黏蛋白释放和耗竭以及最终CGC丢失相关。此外，泪液量减少和渗透压升高增强眼表多模态伤害性感受器和冷觉感受器的兴奋性，共同提高眼表敏感性和不适感。
### 五、泪液细胞因子：高渗驱动的下游炎症微环境
泪液高渗作为核心上游触发因素，与眼表干燥和机械应力协同，激活免疫和上皮细胞中的信号通路，驱动建立以下游多种细胞因子释放增加为特征的促炎泪液微环境。CD4
+ T细胞即Th细胞，在不同抗原信号下分化为Th1、Th2、Th17和诱导性Treg并分泌细胞因子，调控眼表炎症。临床研究显示，中重度DE患者眼表Th细胞数量与角膜和结膜染色评分呈正相关，提示其参与眼表损伤相关炎症过程；Treg细胞与SjD发病显著正相关。
#### （一）升高的促炎泪液细胞因子损害眼表屏障
泪液高渗促进NLRP3炎症小体活化并增加IL-1β、TNF-α和IL-8等关键促炎介质水平。IL-1β由免疫细胞分泌的强效促炎细胞因子，是炎症反应的核心介导者。泪液中升高的IL-1β不仅诱导CECs分泌IL-6和IL-8等继发性促炎介质，还可能促进CECs的焦亡和细胞死亡，进一步放大IL-1β产生，建立自我持续的炎症恶性循环。TNF-α可显著诱导HCECs中组织蛋白酶S（cathepsin S, CTSS）表达；CTSS可能直接降解TJ蛋白ZO-1，损害角膜上皮屏障完整性，进一步加剧眼表功能障碍。
多项荟萃分析一致报告SjD-DE患者泪液中IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17和IL-1β等炎症细胞因子水平显著升高。结膜上皮中相关基因表达明显高于非SjD-DE患者，结膜染色评分与MMP-9、IL-17、IL-6和IFN-γ表达水平显著相关。IFN-γ不仅减少CGC密度和泪液分泌，还降低CECs和基质成纤维细胞的代谢活性，损害角膜上皮屏障完整性。泪液IL-17水平也与SjD-DE临床严重程度相关。与TNF-α类似，促炎细胞因子IL-17和IL-6可通过损害CECs间TJ完整性破坏角膜上皮屏障功能。
#### （二）增加的泪液蛋白酶加剧眼表和LG炎症
CTSS是主要组织相容性复合体II类（major histocompatibility complex class II, MHC II）抗原呈递所必需的半胱氨酸蛋白酶，与自身反应性T细胞产生密切相关。Rab蛋白是胞吐作用的关键调节因子，在CTSS分泌中起关键作用。SjD-DE患者LG和泪液中IFN-γ水平均显著升高；体外研究表明IFN-γ处理泪腺腺泡细胞（lacrimal gland acinar cells, LGACs）下调Rab3D表达同时刺激CTSS分泌。Rab3D表达降低可能触发代偿性Rab27介导的CTSS胞吐作用，导致SjD患者泪液和LG中CTSS水平显著升高。
泪液CTSS通过诱导促炎细胞因子（IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-8）、MMP-9和CTSS自身表达进一步放大眼表炎症。SjD-DE患者泪液中半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（cystatin C, Cys C）减少导致CTSS活性相对于其他自身免疫病增强。CTSS还可降解乳铁蛋白（lactoferrin, LF）和分泌型IgA（secretory IgA, sIgA）等保护性泪蛋白，损害泪膜质量，增加眼表炎症易感性。药理学抑制CTSS可减少SjD-DE小鼠模型中LG的CD4
+ T细胞介导的炎症浸润，刺激泪液分泌并改善角膜敏感性。
蛋白聚糖4（proteoglycan 4, PRG4）是眼表天然润滑剂，极易受蛋白水解降解。SjD患者眼表CTSS活性显著增加及随后的PRG4降解与泪液PRG4浓度降低、泪液量减少和泪液质量整体恶化相关。PRG4缺乏可能损害眼表润滑并增加眼睑与眼表间摩擦剪切应力，促进眼表上皮损伤。近期研究表明重组人PRG4（recombinant human PRG4, rhPRG4）通过下调TNF-α诱导的信号并抑制HCECs中NF-κB通路活化减轻DE眼表炎症。
#### （三）其他相关因子
MMP-9可破坏CECs间TJs，促进上皮脱落使下层翼状细胞暴露，并诱导IL-1和转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）等促炎细胞因子产生，已被公认为眼表炎症的可靠泪液生物标志物。泪液MMP-9水平与TBUT、Schirmer试验结果、角膜和结膜染色评分以及睑板腺计数相关，在SjD优势型自身免疫病患者中显著升高。纵向监测显示MMP-9阳性DE患者在6个月内后续出现泪液分泌显著减少，提示MMP-9在LG损伤和功能障碍中的潜在作用。
凝血酶敏感蛋白-1（thrombospondin-1, TSP-1）是一种免疫调节蛋白，通过抑制MMP-9发挥抗炎效应，其水平与MMP-9呈负相关；泪液TSP-1/MMP-9比值可有效区分SjD-DE与非SjD-DE患者。TSP-1还可结合CGCs表面CD36，刺激TGF-β分泌和活化，维持DCs处于未成熟或耐受状态，调节眼表免疫稳态。TSP衍生肽可通过抑制Th17相关促炎细胞因子活性改善SjD-DE眼表炎症。
### 六、角膜神经异常与神经病理性疼痛
#### （一）角膜神经结构异常
角膜是人体神经分布最密集、敏感性最高的组织。在SjD-DE患者中，眨眼引起的眼表上皮细胞机械应力增加可能损伤角膜神经末梢分支，角膜神经结构改变与反复损伤和修复循环密切相关。与非SjD-DE患者和健康对照相比，SjD-DE患者表现更严重的DE诊断参数异常，角膜基质下神经丛密度和数量显著降低并与角膜染色评分呈负相关，提示角膜神经支配减少与上皮损伤密切相关。多项研究一致表明SjD-DE患者角膜神经迂曲度增加、平均串珠计数增加和角膜DC密度增加。泪液高渗的SjD-DE患者角膜神经密度和长度较泪液渗透压正常者明显降低，提示泪液高渗可能促进SjD-DE角膜神经结构异常的发展。
#### （二）角膜神经病理性疼痛
部分SjD-DE患者经历与临床体征不成比例的眼部疼痛，反映典型的神经病理性疼痛而非单纯由组织损伤驱动的伤害性感受。角膜神经病理性疼痛源于角膜神经和躯体感觉系统其他组成部分的损伤或功能障碍。在神经病理性条件下，疼痛可由正常无害刺激诱发，被伤害性输入加剧和延长，甚至可扩散至原损伤部位以外。
SjD-DE中观察到的角膜高敏感性被认为是外周敏化的表现，与角膜神经结构异常和细胞因子-神经相互作用密切相关。角膜感觉神经纤维主要是多模态伤害性感受器，TRPV1为其广泛认可的分子标志物，可被炎症介质、高渗应激和辣椒素激活，导致眼部烧灼痛和不适感。严重慢性水液缺乏型干眼（aqueous-deficient dry eye, ADDE）小鼠模型中，早期角膜神经末梢密度显著降低，随后逐渐再神经支配且TRPV1表达角膜神经元显著增加。炎症条件下，TRPV1等多模态伤害性感受器的激活降低角膜感觉神经元（包括睫状神经纤维）的动作电位产生阈值，增强神经元兴奋性，从而促进角膜高敏感性和痛觉过敏。
TRPM8是对冷和薄荷醇敏感的阳离子通道，同样响应渗透压变化，在维持正常眨眼频率中起重要作用。泪液高渗可增加TRPM8敏感性，使通道在生理温度下即可被激活，可能导致SjD-DE患者在正常热条件下出现眼部不适、眨眼增加和自发性疼痛。
外周敏化性疼痛本质上是伤害感受器激活和兴奋性增高引起的疼痛。伤害感受器末梢产生的神经冲动经三叉神经眼支传递至三叉神经节，促进谷氨酸释放及其与三叉神经脊束核尾侧亚核（trigeminal subnucleus caudalis, Vc）中第二级神经元上N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受体的结合。这些信号随后传递至丘脑，经皮层下和边缘结构调制后投射至躯体感觉皮层和其他高级脑区，最终产生疼痛感知。慢性眼表炎症和外籍化产生的持续性伤害性输入是中枢敏化的关键启动因素，驱动中枢神经系统内的神经可塑性改变：NMDA受体过度活化及胶质细胞介导的谷氨酸积累放大疼痛信号传递；同时GABA介导的下行抑制环路对上行伤害性通路的抑制调控减弱，导致去抑制和上行通路过度活化，共同促进自发性和持续性眼部疼痛的发生和维持。
#### （三）细胞因子-神经相互作用
异常角膜神经结构被认为是启动细胞因子-神经相互作用的前提条件，这是SjD-DE神经病理性疼痛进行性加重和症状-体征分离现象的关键机制。临床研究表明，症状与体征不成比例的DE患者泪液中TNF-α和IL-1β等促炎细胞因子显著升高，这些细胞因子可结合角膜感觉神经末梢上的相应受体，诱导异常神经放电，促进疼痛信号启动。角膜神经结构改变的大鼠模型中，三叉神经节中TRPM8和TRPV1离子通道及TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症细胞因子的表达水平显著上调，提示角膜神经损伤可能反过来促进局部炎症介质释放和离子通道失调，进一步放大外周敏化。同时，此类外周炎症信号可传递至中枢神经系统，诱导胶质细胞活化及同侧三叉神经脑干复合体（trigeminal brainstem complex, TBSC）中IL-1β、IL-6和TNF-α显著增加，最终触发可能参与慢性眼部疼痛发生和持续的中枢神经炎症。
### 七、性别相关免疫调节差异
SjD男女患病率比约为1:10.72，大多数女性患者在围绝经期和绝经后发病。雌激素在维持LG细胞活力中起关键作用，其缺乏可诱导LG细胞凋亡、淋巴细胞浸润及IL-1β、TNF-α和IL-10等促炎细胞因子表达增加。生理剂量雌二醇或双氢睾酮处理可预防这些促炎细胞因子的上调，提示雌激素与LG促炎细胞因子分泌密切相关。
人睑板腺上皮细胞表达雌激素、雄激素和孕激素受体。雌激素抑制睑脂合成相关基因表达，而雄激素拮抗雌激素活性并帮助维持睑板腺功能。SjD女性患者中雄激素缺乏可能促进MGD、睑板腺分泌物脂质成分改变、泪膜不稳定和蒸发过强型干眼。雄激素还上调睑板腺脂质生物合成中的多种关键酶，促进脂质产生和腺体成熟，抑制睑板腺上皮细胞中多种促炎基因表达。此外，绝经后进行进行性性激素失衡可能诱导腺泡细胞释放携带潜在自身抗原的微粒，激活T细胞和B细胞介导的自身免疫级联，促进SjD发病。
### 八、总结与展望
本综述系统概述了SjD-DE的最新研究进展。与先前主要关注孤立病理机制的研究不同，研究人员将现有证据整合为更系统和连贯的核心致病框架：自身免疫驱动LG、睑板腺和CGC的全面功能障碍，导致泪液高渗，进而启动和放大眼表炎症，最终损害角膜上皮屏障完整性。持续的炎症和进行性组织损伤随后诱导角膜神经结构异常，而受损神经与炎症介质之间的双向相互作用则启动和加剧自发性慢性神经病理性疼痛。同时，眼表损伤促进泪膜过早破裂，进一步加重泪液高渗，建立自我持续的恶性循环。
目前SjD-DE的临床管理主要依赖对症治疗，包括人工泪液补充、局部糖皮质激素抑制眼表炎症、环孢素滴眼液和凝胶减少氧化应激和炎症并增加CGC数量促进黏蛋白分泌、地夸磷索钠刺激CGC黏蛋白分泌并激活结膜副泪腺、强脉冲光联合睑板腺按摩缓解阻塞，以及巩膜镜减少泪液蒸发并潜在促进角膜愈合。然而，这些方法不能逆转或缓解潜在的LG损伤。
与无防腐剂人工泪液（preservative-free artificial tears, PFAT）相比，血清或血浆衍生疗法包括自体血清滴眼液和富血小板血浆滴眼液显示有前景的治疗潜力。ASED更接近天然泪液成分，改善角膜营养支持并缓解神经营养性上皮改变，从而降低眼表疾病指数（Ocular Surface Disease Index, OSDI）评分并改善患者报告症状。ASED和PRP均可降低SjD-DE患者角膜-结膜荧光素染色评分并改善TBUT，两者疗效相当。但SjD合并其他自身免疫病患者的ASED中TNF-α和IL-1β等促炎细胞因子水平升高可能损害DE治疗效果；转为异体血清滴眼液后可显著缓解ASED中高炎症介质水平引起的眼部不适。
针对SjD-DE慢性LG炎症和功能障碍，干细胞疗法显示有前景的疗效。间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）是具有多向分化潜能和再生能力的免疫调节干细胞，可通过结膜下或LG注射抑制自噬、炎症细胞浸润和LG促炎细胞因子表达，还可通过AKT通路活化促进M2巨噬细胞极化，缓解自身免疫介导的LG炎症并恢复分泌功能。MSCs来源细胞外囊泡保留免疫调节和抗炎特性，人脐带MSCs来源小细胞外囊泡可通过miR-100-5p促进M2巨噬细胞极化，为预防和治疗自身免疫性LG炎症提供有前景的方法。早期临床试验表明LG注射MSCs治疗安全、耐受性良好，显著改善泪液分泌和泪膜稳定性，明显缓解DE症状和体征。但现有研究多处于早期临床阶段且样本量小，长期安全性特征和监管框架尚待完善，其持续疗效和安全性需进一步通过大规模长期随访研究验证。
新型雷帕霉素制剂包括纳米载体或胶束，全身、局部或经LG给药，在动物模型中显示强效抑制自身免疫性LG炎症并刺激泪液分泌。这些递送创新将治疗功效与全身毒性解耦并延长药物活性，为临床转化提供新见解。目前多数相关研究仍处于临床前阶段，主要基于样本量通常较小的动物实验，限制结果的稳健性和推广性；不同给药途径的制备方案尚未标准化，剂量和给药频率等关键参数需进一步优化；潜在长期毒性和不良反应表征不足。
针对泪液高渗及随后眼表炎症的小分子干预如依达拉奉、白藜芦醇苷、成纤维细胞生长因子-10（FGF10）和虾青素等，在实验模型中通过抑制氧化应激、凋亡、NLRP3炎症小体活化和促炎细胞因子表达显示强大的眼表保护作用，代表下一代症状靶向疗法。
未来有效管理SjD-DE需从根本上逆转其病理进程。应优先大规模临床验证干细胞疗法，优化递送策略和剂量，同时进一步探索其衍生物的治疗潜力；同步推进SjD-DE病理生理学和新型药理学干预研究。还应着力将E-FABP、ATG5和睑板腺脱落率等泪液生物标志物转化为可靠临床诊断工具，实现临床症状完全表现前的精准早期诊断，为SjD-DE管理提供治疗优势。
