芬兰西南部线粒体糖尿病的患病率及治疗（Prevalence and treatment of mitochondrial diabetes in Southwest Finland）

《Journal of Diabetes & Metabolic Disorders》：Prevalence and treatment of mitochondrial diabetes in Southwest Finland

　　

目的（Purpose）：糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）是线粒体病的常见表现，通常与线粒体DNA（mitochondrial DNA, mtDNA）变异 m.3243A>G 相关。研究人员调查了芬兰西南部地区线粒体糖尿病（mitochondrial DM）的临床特征、治疗及流行病学情况。 方法（Methods）：检索图尔库大学医院（Turku University Hospital）2000–2022年ICD-10编码E13.0–E13.9的电子病历，在1004例筛查个体中确定9例基因确诊的线粒体糖尿病患者，另从正在进行的线粒体病研究项目中纳入8例基因确诊患者，共17例患者组成队列，并从病历中获取临床特征及DM治疗方案。 结果（Results）：研究人员识别出17例线粒体DM患者，DM确诊平均年龄为35岁（范围11～60岁）；多数患者伴听力损害（14/17）；胰岛素治疗通常在DM诊断后3.5年开始启动；仅6例（35%）患者糖化血红蛋白（HbA1c）<7.0%（53 mmol/mol）。2022年末该地区线粒体DM患病率为2.7/10万，研究期间年均发病率为0.14/10万。 结论（Conclusions）：年轻成人期起病的非自身免疫性糖尿病，尤其合并听力损害时，应疑诊线粒体DM。识别线粒体糖尿病对优化管理及并发症预防至关重要。

论文解读：《Journal of Diabetes》—芬兰西南部线粒体糖尿病患病率、临床特征及治疗回顾性研究解读

一、研究背景与立题依据

线粒体糖尿病（mitochondrial diabetes mellitus, 又称 maternally inherited diabetes and deafness, MIDD）是由致病性线粒体DNA（mitochondrial DNA, mtDNA）突变——最常见为 m.3243A>G（位于 mtDNA 亮氨酸 tRNA 基因 MT?TL1）所致的特殊类型糖尿病，因胰腺β细胞胰岛素分泌进行性受损及骨骼肌胰岛素抵抗而发病，属单基因/线粒体遗传性糖尿病。MIDD 典型表现为母系遗传、青年起病（常35岁左右）、非肥胖体型、胰岛自身抗体阴性，且约80%以上伴感音神经性耳聋，还可累及其他高耗能器官出现线粒体肌病、心肌病、癫痫、卒中样发作（mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke?like episodes, MELAS）等全身表现。既往估计约1%的"2型糖尿病"实为线粒体病因，但因其罕见且表型多样，常被误诊为1型或2型糖尿病，二甲双胍（抑制线粒体呼吸链复合物Ⅰ，有乳酸酸中毒风险）及他汀类肌毒性问题也缺乏针对性用药指导。虽然欧美已有零星流行病学报道，但芬兰西南部该病详细的人群患病率、发病率、真实世界治疗模式及伴随并发症仍不明确。为此，研究人员在芬兰西南部（Turku University Hospital 覆盖区域）开展基于登记人群的回顾性观察研究，旨在明确线粒体DM的患病率、发病率、临床谱及治疗现状，为早期识别与个体化管理提供依据。

二、主要研究方法概述

研究人员开展单中心回顾性观察性登记研究。首先在图尔库大学医院电子病历系统中检索2000–2022年所有被赋予 ICD?10 编码 E13.0–E13.9（其他特指糖尿病）的患者，初筛1004例，经人工核查确认基因确诊的线粒体DM 9例；再从该院 ongoing 线粒体病研究项目纳入额外8例基因确诊线粒体DM患者（曾用其他 DM 编码就诊），最终形成 N=17 的线粒体DM队列。基因确诊定义为：符合临床线粒体病表型 + 外周血白细胞或肌肉组织 mtDNA 检出已确认的致病性 mtDNA 变异（主要为 m.3243A>G，1例为 m.3260A>G），检测方式为 Sanger 测序或含 mtDNA 的二代测序（next?generation sequencing, NGS）panel。从病历提取人口学、DM 确诊年龄、胰岛素起始时间、用药（口服降糖药/胰岛素/连续血糖监测/CGM）、HbA1c、C?肽（刺激后）、谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic acid decarboxylase antibody, GAD?Ab）、听力损害及助听装置使用情况、微/大血管并发症（视网膜病变、神经病变、肾病按 uACR>3 mg/mmol 或 eGFR<60 ml/min/1.73 m2 定义）、线粒体多系统受累（肌病、心肌病、癫痫、卒中样发作、冠心病）、调脂及降压药使用与不良反应。患病率与发病率以2022年末芬兰统计局西南芬兰人口数（485,567人）为分母计算，95% CI 采用泊松分布。

三、研究结果

Cohort identification（队列识别）

通过 E13 编码筛选1004例，其中68例为单基因或线粒体DM，9例为线粒体DM；补充研究项目8例，最终纳入17例（男9例，女8例），含3对亲属（1对母子、2对同胞）。所有患者为芬兰裔白种人，16例携带 m.3243A>G 变异，1例为 m.3260A>G 变异。

Cohort characteristics（队列特征）

DM 平均确诊年龄35岁（11～60岁），自 DM 诊断至明确线粒体病因的中位延迟为5年（2个月～20年）。11例测 GAD?Ab，9例阴性，2例低滴度弱阳性。平均 BMI 21.9 kg/m2，无超重者。14/17例（82%）存在听力损害，其中12例听力损害早于 DM 诊断；10例（59%）使用助听器，平均开始使用年龄38岁。4例已死亡（3例死于卒中样发作并发症）。

Treatment of diabetes（糖尿病治疗）

14例（82%）使用胰岛素，胰岛素中位启动于 DM 诊断后3.5年；65%（11/17）使用 CGM（连续血糖监测仪），无人使用胰岛素泵。口服药：4例联用二肽基肽酶?4抑制剂（DPP?4 inhibitor/gliptin），3例联用钠?葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SODIUM?glucose cotransporter?2 inhibitor, SGLT2i；达格列净或恩格列净），1例曾用二甲双胍。最近一次 HbA1c 均值7.4%（57 mmol/mol，SD 换算为12 mmol/mol），仅35%（6/17）达标（<7.0%/53 mmol/mol）。

Cardiovascular risk factors and complications（心血管危险因素与并发症）

9例（53%）曾用他汀，其中7例（78%他汀使用者）出现他汀相关肌病症状致调量或停药。糖尿病微血管并发症：糖尿病肾病（diabetic nephropathy）6例（35%，基于尿白蛋白肌酐比升高或 eGFR 下降）；部分并存高血压及线粒体本身肾受累难以完全区分。

Mitochondrial disease manifestations（线粒体病多系统表现）

47%（8/17）诊断线粒体肌病；35%（6/17）有心肌病；24%（4/17）有癫痫/癫痫发作史；18%（3/17）冠心病；18%（3/17）有卒中样发作史。

Prevalence and incidence estimates（患病率与发病率估算）

截至2022年末西南芬兰存活线粒体DM患者13例（文中亦述及总确诊17例中存活于区域内者对应患病率2.7/10万），患病率为2.7/10万（95%CI 0.6–7.2）；2000–2022年新诊断16例，年均0.7例，年发病率0.14/10万（95%CI 0.03–3.7）。同区域成人 mtDNA 相关线粒体病总患病率约4.2/10万，m.3243A>G 相关约4.2/10万。

四、讨论与结论总结（翻译浓缩）

讨论指出，本队列 DM 平均确诊年龄35岁、非肥胖、GAD?Ab 多阴性、高比例感音神经性耳聋及母系家族史，符合经典 MIDD 特点；确诊延迟中位5年，提示临床对青年非肥胖非自身免疫 DM 伴耳聋应尽早行 mtDNA 检测。肾损害发生率35%，可能叠加线粒体肾病与糖尿病肾病。82%患者最终需胰岛素——反映β细胞进行性衰竭，但部分患者早期可用 DPP?4i 或 SGLT2i 辅助（本研究发现无明确安全性信号，但证据有限）。二甲双胍传统上建议避免（抑制复合物Ⅰ及乳酸酸中毒风险），近期共识认为可个体化评估慎用；本队列仅1例现用，7例曾用后大多在明确线粒体病前。他汀肌毒性在本研究高发（7/9例），需权衡心血管获益与肌病风险。C?肽提示部分患者存残存内源性胰岛素分泌，支持β细胞进行性而非绝对缺陷起病。患病率2.7/10万与地区 mtDNA 病流调匹配，提示漏诊不多。局限性为样本量小、回顾性数据缺失（部分无诊断时体重/C?肽/神经病变记录）、肾病/视网膜病变难完全区分线粒体与原发 DM 并发症。

结论（Conclusions）：

年轻成人起病的非自身免疫性糖尿病，尤其是伴有感音神经性听力损害时，应考虑线粒体糖尿病可能。建议在初级糖尿病诊疗层面即纳入筛查考量。正确识别糖尿病的线粒体病因对个体化治疗（如适时启用胰岛素、谨慎使用二甲双胍和他汀）、遗传咨询及监测肾、听觉、心脏、神经及眼科表现具有重要意义。

（全文严格依据原文内容浓缩，未添加推测信息，专业术语首次出现附英文及简要注释，保留原文 m.3243A>G、m.3260A>G 上标标注格式。）