《Journal of Medical Ultrasonics》：Development of ultrasonography for the detection of prostate cancer
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磁共振成像（MRI）已成为前列腺内肿瘤定位及检测临床显著性前列腺癌（csPC）的重要工具。然而，成本、可及性以及MRI不可见病灶的存在等局限性推动了替代影像学检查方法的研究。经直肠超声（TRUS）作为泌尿外科医师常规开展的检查手段，随着先进超声技术的发展已得到
磁共振成像（MRI）已成为前列腺内肿瘤定位及检测临床显著性前列腺癌（csPC）的重要工具。然而，成本、可及性以及MRI不可见病灶的存在等局限性推动了替代影像学检查方法的研究。经直肠超声（TRUS）作为泌尿外科医师常规开展的检查手段，随着先进超声技术的发展已得到显著改进。传统灰阶TRUS可实现前列腺形态的实时评估并为穿刺活检提供引导，但其对csPC检测的灵敏度仍然有限。近年来，包括29 MHz微超声（Micro-US）、彩色及能量多普勒成像、超声造影（CEUS）、超微血流成像（SMI）及弹性成像在内的技术进步显著拓展了超声的诊断能力。微超声可提供导管结构及病灶形态的高分辨率可视化，在多项前瞻性研究中已展现出与多参数MRI（mpMRI）相当的诊断性能。基于多普勒的技术和SMI可实现肿瘤相关血管性的评估，而弹性成像则提供了与肿瘤侵袭性相关的组织硬度定量评估。将多种超声模式整合的多参数超声（mpUS）在csPC检测中显示出有前景的诊断准确性。近期研究表明，mpUS能够识别mpMRI漏诊的临床显著性癌，并可能在MRI不可行或实施困难时作为补充或替代的影像学策略。
**引言**
近年来，MRI在前列腺内肿瘤定位中的临床应用价值已得到充分确立。MRI技术的进步提高了前列腺癌的诊断性能，使得是否需要进行活检的决策不仅可基于前列腺特异性抗原（PSA）水平，还可结合MRI结果，从而减少不必要的活检并促进更精准的靶向穿刺。然而，MRI也面临诸多挑战，包括区域间可及性差异、成本效益问题，以及在某些患者群体中的禁忌证（如心脏起搏器植入者或严重幽闭恐惧症患者）。因此，研究人员一直在寻求替代的影像学检查方法。TRUS是泌尿外科医师在常规临床实践中频繁用于前列腺癌评估的影像学手段。除灰阶成像外，广泛应用的TRUS技术还包括彩色多普勒成像、能量多普勒成像、弹性成像及动态增强超声。近来，超微血流成像及高频29 MHz微超声等先进技术也被引入临床。
**检测临床显著性前列腺癌的意义**
准确的前列腺癌术前特征描述对治疗选择和患者预后具有重要影响。Stamey等报道，影响临床结局的癌灶为体积≥0.5 cc的癌灶（即临床显著性癌），而所谓"指数病灶"（index lesion，定义为前列腺内最大和/或最高级别肿瘤）与疾病进展尤为相关。Karavitakis等对100例根治性前列腺切除术标本的分析显示，在20例包膜（前列腺外）侵犯病例中，90%起源于指数病灶；在170例非指数癌灶中，86%为小体积癌灶（≤0.5 cc），99%为低级别癌（Gleason评分<6）。当前，在全标本切片前列腺切除术标本中，csPC定义为体积>0.5 cm
3或病理分期≥T3的癌；在穿刺标本中，csPC定义为至少一条穿刺组织芯Gleason评分3+4或更高，或Gleason评分6但最大癌核心长度>4 mm。
**MRI在检测显著性癌中的价值与挑战**
过去十年间，多参数MRI（mpMRI）因可同时提供解剖和功能信息而越来越多地用于csPC检测。mpMRI通常包括高分辨率T2加权成像（T2WI）、弥散加权成像（DWI）伴表观弥散系数（ADC）图，以及动态增强MRI（DCE-MRI）。其中，T2WI可详细显示前列腺分区结构、尿道、射精管及前列腺包膜等内部解剖；DCE-MRI评估肿瘤相关血管性，而DWI评估组织内水分子的布朗运动，ADC图则可对该运动进行定量评估。前列腺癌组织因细胞密度增高通常表现出低于正常前列腺组织的ADC值，且ADC值与Gleason评分相关，从而提供肿瘤侵袭性的信息。为规范mpMRI的评估和报告，欧洲泌尿生殖放射学会于2012年提出了前列腺影像报告与数据系统（PI-RADS）。PI-RADS将mpMRI发现分为五类，针对其诊断性能的荟萃分析显示，csPC检测的Zip的汇总灵敏度为0.78（95%置信区间[CI] 0.70–0.84），特异度为0.79（95% CI 0.68–0.86）。更新的PI-RADS 2版进一步改善了标准化程度并加强了放射科医师与泌尿外科医师间的沟通。近期，机器学习方法用于mpMRI解读也受到关注，一项评估ADC和流入速率计算机辅助诊断系统用于检测国际泌尿病理学会（ISUP）分级≥2前列腺癌泛化性的研究中，外周带AUC为0.80，移行带为0.79。
**MRI的局限性：癌灶可见性与患者可及性**
MRI在前列腺癌影像学检查中的局限性之一在于存在MRI不可见病灶。导管内癌和筛状结构癌在MRI中不可见率分别为21.42%和39.53%。可见性降低部分归因于腺上皮与间质比例变异对T2WI的影响。筛状结构癌尤其常表现为细胞排列疏松、腺体结构相对较大，导致T2WI上显著性降低。除病灶可见性外，MRI在不同国家间及国家内部的可及性不均等问题突出，这对MRI为基础的前列腺癌诊断的广泛实施构成重大挑战。此外，对MRI的过度依赖可能增加医疗成本。因此，尽管MRI是前列腺癌检测的重要影像学手段，其局限性——特别是成本、可及性及病灶可见性方面——必须予以审慎考量。在此背景下，超声检查具有成本低、检查时间短及设备便携性高等优势，使其成为MRI检测csPC的有前景的替代影像学手段。
**经直肠超声检测前列腺癌**
在前列腺超声检查中，主要有经腹和经直肠两种途径。经腹途径常因腹前脂肪及耻骨干扰而对前列腺内部结构评估受限，主要用于前列腺体积估测；经直肠途径则仅隔直肠壁，更适合前列腺内部结构的详细评估。然而，前列腺内钙化可引起后方声影，妨碍受累区域的显示；前列腺显著增大患者的腺体前部评估也可能存在困难。
**灰阶超声**
灰阶（B模式）超声常规于矢状面和轴位面进行，广泛用于前列腺形态评估及体积计算。除常规成像外，还可从高频率射频（RF）回波信号中推导衰减系数和背向散射系数等声学参数。在灰阶超声（GSU）上，约60%的前列腺癌表现为边界不清的低回声病灶，但35–39%的前列腺癌为等回声而难以检测。低回声病灶的癌症检测灵敏度范围为8–88%，特异度范围为42.5–99%。鉴别诊断常因前列腺炎、良性前列腺增生（BPH）及基质萎缩等良性病变而复杂化。与根治性前列腺切除术（RP）标本病理结果比较时，GSU检测高级别csPC的灵敏度低于检测中级别csPC。检测灵敏度在外周带（PZ，57.1%）显著高于移行带（TZ，21%），而特异度在PZ（62%）低于TZ（83.2%）。传统上，GSU主要用作系统性前列腺活检的实时引导工具；近来，其在MRI-TRUS融合引导靶向活检中的作用日益重要，即将MRI上可疑病灶与实时TRUS图像融合以实现靶向取材。
**微超声（29 MHz灰阶成像）**
微超声（Micro-US）是一种工作频率29 MHz的高频成像模式，空间分辨率约70 μm，因更高工作频率和增大的换能器元件密度（111个/cm）而较传统TRUS精细3–4倍。微超声可实现前列腺导管结构和病灶形态的实时可视化，构成了前列腺风险识别微超声评分系统（PRI-MUS）风险分层的基础。全标本组织病理学对照研究显示，微超声可显示约95%的前列腺导管，而传统超声仅15%。在多项前瞻性临床研究中，微超声展现出与mpMRI相当或非劣的诊断性能。Ghai等报道，在初次活检患者中，Micro-US引导活检与MRI引导活检的csPC检出率无显著差异。此外，一项全标本病理学研究发现，Micro-US对肿瘤范围的检测优于MRI（52.5% vs. 36.7%）。Micro-US预测前列腺癌包膜侵犯也有价值，一项研究中，Micro-US识别被膜外延伸的灵敏度为72.1%，特异度88.0%，阴性预测值80.5%，阳性预测值83.0%，AUC为80.4%。
**彩色多普勒和能量多普勒成像**
彩色多普勒超声（CDU）用于评估超声频率随血流速度和方向的变化，同时应用壁滤波抑制组织运动产生的低速信号。若壁滤波设置过高，可能同时滤除极低流速血管的信号，因此CDU无法可靠显示低流速微血管，降低了对小体积或低侵袭性前列腺癌的检测灵敏度。CDU可显示供应肿瘤的较大营养血管，且Gleason级别较高的肿瘤倾向于显示更高的血管性。在一项544例靶向前列腺活检队列中，GSU、CDU及联合GSU与CDU的灵敏度/特异度分别为41%/85%、43%/66%及57%/61%。临床实践中，CDU可检测直径约≥1 mm的血管，但前列腺癌特征性微血管直径约48.89±4.93 μm，凸显了显著诊断局限性。能量多普勒超声（PDU）不显示血流方向和速度，但对低速血流的检测灵敏度高于CDU，被认为更有利于微血管结构的可视化。PDU可检测几百微米至约1 mm直径的血管，但仍无法显示前列腺癌相关的毛细血管级微血管。总之，CDU和PDU并不直接显示肿瘤微血管，而是检测与肿瘤诱导血管生成相关的大型营养和引流血管的继发性改变。尽管如此，既往研究表明联合CDU与传统GSU可提高前列腺癌检测灵敏度，但代价是特异度降低。
**超声造影**
超声造影（CEUS）可实现前列腺癌相关微血管增多的可视化。Li等对16项研究2624例患者的荟萃分析显示，CEUS检测前列腺癌的总体灵敏度为70%，特异度74%，且CEUS靶向活检联合系统性取样提高了临床显著性肿瘤的检出率。传统CEUS中，造影剂在感兴趣区的流入和流出按层面记录，由检查者对局灶强化模式进行定性评估，但细微而具有诊断相关性的时空变化可能难以用肉眼辨别。为克服此局限，计算机辅助定量分析技术被开发以改善CEUS图像解读，特别是造影超声弥散成像（CUDI）被研究用于表征前列腺癌的瘤内血管特征，包括小血管直径、高可压缩性、迂曲度增加及正常内皮结构丧失等。然而，迄今CUDI尚未显示出较传统CEUS的实质性改善，CEUS、CUDI及两者联合的灵敏度/特异度分别为81%/64%、83%/56%及83%/55%。
**微血管成像**
超微血流成像（SMI）是一种先进的基于多普勒的技术，采用自适应信号处理抑制杂波和运动伪影，同时保留低速血流信号，实现了较传统CDU和PDU技术更细微微血管流的可视化。在一项119例患者研究中，SMI对前列腺癌相关微血流的检出率为97.3%，而CDU为90.5%；且SMI评估的微血管密度与Gleason评分显著相关（r=0.373，P<0.001）。SMI在Gleason评分8（54.5%）和9（92.3%）的前列腺癌中显示出富集的微血管性。一项涉及184例患者的随机研究比较了系统性TRUS引导活检与SMI和弹性成像引导靶向活检，靶向穿刺芯的癌症检出率显著更高（SMI引导活检23.8%，弹性成像引导活检31.0%，而系统性活检芯仅4–5%）。
**弹性成像**
弹性成像是一种显示组织硬度的超声成像模式。前列腺癌中，间质反应和肿瘤细胞浸润破坏正常腺体结构，导致组织硬度高于正常组织或良性病变，这一生物力学特性构成了弹性成像病灶检测和特征描述的基础。前列腺成像中的弹性成像主要分为应变弹性成像和剪切波弹性成像两种技术。
经直肠应变弹性成像（SE）通过测量经直肠探头轻柔手动压迫时组织的变形来评估组织硬度。因恶性组织通常较良性组织更硬、变形更小，SE显示应变分布以辅助鉴别前列腺内恶性与良性区域。检查时均匀压迫前列腺，通过比较压迫前后超声散斑模式计算组织变形，所得弹性图以彩色编码叠加于B模式图像上，低应变（硬）组织和高应变（软）组织以不同颜色表示。与传统超声相比，经直肠SE展现出改善的前列腺癌诊断性能。以手术病理为参照标准的7项研究荟萃分析显示，SE的汇总灵敏度为0.72，特异度0.76。一项随机前瞻性研究中，SE引导活检组的前列腺癌检出率显著高于对照组（51.1% vs. 39.4%），SE靶向活检的总体灵敏度和特异度分别为60.8%和68.4%。
剪切波弹性成像（SWE）与SE不同，无需直肠壁手动压迫即可生成弹性图，而是测量组织内产生的剪切波的传播速度。该技术采用声辐射力脉冲在组织内诱导剪切波，同时以常规超声波跟踪其传播。因剪切波速度与组织硬度直接相关，SWE可实现组织粘弹性特性的实时定量成像。临床上，腔内探头在前列腺内产生剪切波，同一探头捕获其传播；根据剪切波速度计算组织硬度，结果以彩色编码弹性图叠加于B模式图像上，以剪切波速度（m/s）或杨氏模量（kPa）表示。弹性值可在感兴趣区内定量，还可计算可疑组织与正常组织间的硬度比值。迄今最大规模的研究涉及184例患者，以35 kPa为临界值检测Gleason评分≥6的前列腺癌，灵敏度97%，特异度70%，阳性和阴性预测值分别为70%和97%。Shoji等证明，41.0 kPa杨氏模量临界值联合MRI上PI-RADS≥3病灶，MRI靶向活检的临床显著性癌检出率达91%。这些发现表明，定量弹性成像特别是与mpMRI整合时，可能显著增强csPC的检出。
**多参数超声的临床结果**
多参数超声（mpUS）指联合多种超声成像模式对前列腺进行综合评估。尽管最佳模式数量尚未明确定义，当前临床实践通常涉及三种或以上超声技术的联合应用。在英国七个中心开展的一项前瞻性、多中心、配对队列验证研究中，mpUS与mpMRI对csPC检测的诊断性能进行了比较。在257例接受前列腺活检的患者中，mpUS阳性率89%，高于mpMRI的78%，但两种方法识别可疑病灶的一致性有限（73.2%，κ=0.06）。csPC在83例（32%）患者中检出，mpUS单独检出26%，mpMRI单独检出30%；mpUS与mpMRI联合检出全部csPC病例（32%），其中7%仅由mpUS检出，20%仅由mpMRI检出，两者csPC检测一致性高（91.1%，κ=0.78）。尽管mpUS检出csPC略少于mpMRI，但其将更多患者识别为活检候选者，可能在mpMRI不可行或实施困难时作为有价值的一线替代方案。对8项研究1004例患者的系统综述和荟萃分析显示，mpUS检测前列腺癌的诊断优势比为20（95% CI 8–49），汇总诊断性能为灵敏度0.88（95% CI 0.81–0.93）、特异度0.72（95% CI 0.59–0.83）、阳性预测值0.75（95% CI 0.63–0.87）、阴性预测值0.82（95% CI 0.71–0.93），AUC为0.89（95% CI 0.86–0.92）。Meta回归分析进一步显示，与检测任何级别前列腺癌相比，mpUS检测csPC的灵敏度和特异度均较低。直接比较移行带与外周带病超声成像诊断性能的证据有限，因大多数既往研究未按病灶位置分层结果。鉴于经直肠途径评估前部病灶的内在局限性，有必要进一步开展部位特异性研究。
**结论**
TRUS成像技术在前列腺癌评估中的进步令人瞩目。特别是，高分辨率微超声配合精细化灰阶成像、用于肿瘤血管性评估的SMI，以及较少依赖操作者施压的剪切波弹性成像，有望进一步增强超声在前列腺癌诊断中的应用。尽管与MRI相比超声存在固有限制，但累积证据表明，mpUS具有在mpMRI无法实施时作为可行替代影像学手段的潜力。此外，mpUS可能通过解决MRI相关的成本高和可及性有限等关键挑战，发挥补充作用，从而扩展前列腺癌先进影像诊断的可及性。
