综述：晚期肝细胞癌一线治疗的疗效与安全性比较：一项贝叶斯网络荟萃分析

《Frontiers in Immunology》：Comparative efficacy and safety of first-line treatments for advanced hepatocellular carcinoma: a Bayesian network meta-analysis

　　

背景：晚期肝细胞癌（HCC）的治疗格局已超越索拉非尼单药局限，多种联合方案显示出更优疗效，但缺乏直接头对头比较，给临床治疗方案选择带来挑战。 方法：研究人员开展了一项贝叶斯网络荟萃分析，纳入以索拉非尼为对照组的Ⅲ期随机对照试验，旨在比较晚期HCC患者一线治疗的疗效与安全性。研究主要评估终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）及≥3级不良事件发生率，采用累积排序曲线下面积（SUCRA）值估算各治疗方案的排名。 结果：共纳入16项试验、8753例患者。基于肝动脉灌注化疗（HAIC）的方案（尤其是索拉非尼联合HAIC、HAIC_FO）在PFS与OS排名中均居前列。多种免疫联合方案在不同临床亚组中均显示出显著生存获益，且未伴随严重不良事件发生率升高。亚组分析显示，特定方案在年龄、性别、大血管侵犯、肝外转移、ECOG体能状态等分层中均保持获益一致性。 结论：HAIC为基础的策略与部分免疫联合方案可作为晚期HCC一线治疗的优选，显示出更优生存结局。受限于对照选择偏倚及证据持续更新，仍需开展头对头随机试验及更新的网络荟萃分析，以进一步明确最优治疗策略。

引言

肝细胞癌是全球癌症相关死亡的第三大病因，整体预后较差，5年生存率不足20%，其中慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是其最主要的病因学驱动因素。长期以来，索拉非尼作为首个获批的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），奠定了晚期HCC全身治疗的基础，但其生存获益幅度有限且易产生耐药。为突破索拉非尼单药的疗效瓶颈，联合治疗成为重要研究方向，包括局部治疗联合索拉非尼、靶向联合免疫检查点抑制剂、双免疫联合等多种模式。尽管现有研究支持上述方案的潜在优势，但不同一线方案间缺乏直接比较证据，临床决策存在困难，因此本研究旨在通过贝叶斯网络荟萃分析为晚期HCC的一线治疗选择提供循证依据。

方法

本研究严格遵循PRISMA-NMA指南，并在PROSPERO平台注册（注册号CRD420251124082）。文献检索覆盖PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane CENTRAL及ClinicalTrials.gov数据库，检索时限截至2025年8月11日，仅纳入英文发表的Ⅲ期随机对照试验。纳入标准为：研究对象为晚期或不可切除HCC患者，以索拉非尼为对照组，干预措施涵盖全身治疗、局部区域治疗及联合方案，且必须报告PFS、OS及≥3级不良事件数据。两名研究人员独立完成文献筛选、数据提取及偏倚风险评估（采用修订版Cochrane偏倚风险工具RoB 2），分歧通过第三方协商解决。统计分析采用R软件gemtc包及JAGS接口进行贝叶斯网络荟萃分析，二分类变量采用比值比（OR），时间-事件变量采用风险比（HR），模型收敛性通过迹线图、密度图及Gelman-Rubin诊断验证，SUCRA用于治疗方案排序，异质性采用I²统计量评估，I²＜25%视为低异质性，25%–50%为中等异质性，＞50%为高异质性，根据异质性水平选择随机效应模型或固定效应模型。

结果

研究筛选与特征：初检获得6356条记录，最终纳入16项Ⅲ期随机对照试验，包含2项三组试验及13项两组试验，共纳入8753例患者，所有试验均报告OS数据，15项试验报告PFS数据。网络证据图显示，除索拉非尼外，研究覆盖了分子靶向治疗、免疫治疗、抗血管生成治疗及其联合方案，以及局部区域治疗联合全身治疗等多种模式。

疗效结局：PFS分析中，多数联合方案较索拉非尼显著降低疾病进展风险，其中索拉非尼联合HAIC（HR=0.33，95%CI：0.25–0.43）、HAIC_FO（HR=0.45，95%CI：0.34–0.60）获益最显著，其余获益方案还包括Finotonlimab联合贝伐珠单抗生物类似药、安罗替尼联合派安普利单抗、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼等；而卡博替尼、STRIDE方案、放射栓塞（RE）、多纳非尼单药及免疫单药均未显示出具有临床意义的PFS改善。OS分析中，索拉非尼联合HAIC（HR=0.35，95%CI：0.26–0.48）、HAIC_FO（HR=0.41，95%CI：0.30–0.55）、信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药、Finotonlimab联合贝伐珠单抗生物类似药、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼等方案均显著降低死亡风险；立体定向体部放疗联合索拉非尼、纳武利尤单抗、替雷利珠单抗、度伐利尤单抗、卡博替尼、索拉非尼联合厄洛替尼及卡博替尼联合阿替利珠单抗均未显示出优于索拉非尼的OS获益。

安全性结局：以卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼为参照时，替雷利珠单抗、HAIC_FO、纳武利尤单抗的≥3级治疗相关不良事件比值比显著降低，其余方案（包括索拉非尼）的≥3级不良事件风险无统计学差异，提示多数高效方案未增加严重毒性负担，安全性总体可控。

累积排序概率：基于SUCRA值的排序结果显示，索拉非尼联合HAIC与HAIC_FO在PFS与OS中均位列前两位，SUCRA值分别为PFS 99.42%、87.17%，OS 98.54%、95.13%；其余免疫联合方案排名居中，不同方案在疗效与安全性上存在异质性。

亚组分析：治疗效应在各预设亚组中总体保持一致。年龄亚组中，HAIC_FO、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼等在＜65岁及≥65岁患者中均显示OS获益；性别亚组中，索拉非尼联合HAIC、HAIC_FO、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼等在男性与女性患者中均有生存获益；大血管侵犯与肝外转移亚组中，HAIC_FO、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药等方案不受转移状态影响，均能降低死亡风险；HBV阳性人群中，索拉非尼联合HAIC、HAIC_FO、信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药等获益显著，HBV阴性人群中仅索拉非尼联合HAIC仍保留明确生存优势；ECOG 0分与1分人群中，索拉非尼联合HAIC的生存获益同样稳定。

讨论

本研究证实，HAIC为基础的方案在晚期HCC一线治疗中疗效最优，其机制可能与增强瘤内药物递送、诱导瘤内三级淋巴结构形成并重塑肿瘤免疫微环境有关。免疫联合抗血管生成方案也显示出明确的生存获益，且获益不受体能状态、大血管侵犯及肝外转移状态限制，但免疫相关不良事件的长期管理仍需重视。值得注意的是，单纯放射栓塞联合索拉非尼未显示出生存优势，免疫单药也未获得优于索拉非尼的OS结果，提示需结合患者特征进行精准方案选择。由于现有研究多以索拉非尼为对照，且缺乏按病因、地域的分层数据，结果的普适性存在一定局限，尤其对非HBV相关HCC人群的参考价值需谨慎解读。此外，HCC治疗领域进展迅速，新方案与新证据不断涌现，本研究结论需结合最新临床研究及指南更新进行综合判断。

结论

HAIC为基础的策略与特定免疫联合方案是晚期及不可切除局部晚期HCC一线治疗的优选，可显著改善生存且安全性可控。受限于现有证据的方法学局限及治疗格局的快速演变，未来仍需开展头对头随机对照试验及更新的网络荟萃分析，以进一步确立最优治疗策略。