《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：Detected residual venous thrombi and catheter-directed management of intermediate-risk pulmonary thromboembolism
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摘要：导致血栓栓塞复发的残留血栓是肺栓塞(PE)后早期死亡的主要原因，首次发作后3个月内死亡率可达17%。目前导管定向干预(catheter-directed interventions, CDI)在肺栓塞治疗中的应用仅限于血流动力学不稳定患者及经超声心动图和
摘要：导致血栓栓塞复发的残留血栓是肺栓塞(PE)后早期死亡的主要原因，首次发作后3个月内死亡率可达17%。目前导管定向干预(catheter-directed interventions, CDI)在肺栓塞治疗中的应用仅限于血流动力学不稳定患者及经超声心动图和肌钙蛋白界定为中高危的个体。现行指南不推荐对界定为中低危(即超声提示右心室RV受压但肌钙蛋白未升高)的患者采用此类策略。研究人员提出对此亚组患者应强制评估大静脉内是否存在残留血栓，因检出残留的大块髂-股静脉血栓(约见于50%的患者)可影响治疗决策，倾向于采用导管定向干预，减轻RV后负荷可能使其耐受反复PE发作。该假说尚需前瞻性临床试验验证。
本文解读一篇发表于《Frontiers in Cardiovascular Medicine》的述评性研究，题为"Detected residual venous thrombi and catheter-directed management of intermediate-risk pulmonary thromboembolism"。
一、研究背景与目的
肺栓塞(pulmonary embolism, PE)是静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE)最严重的表现形式之一，病死率高。目前导管定向干预(catheter-directed intervention, CDI)，包括导管接触性溶栓(catheter-directed thrombolysis, CDT)、机械取栓(mechanical thrombectomy)或二者联合，已成为危及生命的PE的重要治疗手段，可通过减少肺动脉床阻塞、降低肺动脉压力从而减轻右心室(right ventricle, RV)后负荷。然而，现行国际指南将CDI的适应证严格限定于血流动力学不稳定的高危PE患者，以及经超声心动图证实RV功能不全合并肌钙蛋白(troponin I/T)升高的中高危PE(intermediate-high-risk PE)患者。对于界定的中低危PE(intermediate-low-risk PE)——即影像学提示RV受压或简化肺栓塞严重指数(simplified Pulmonary Embolism Severity Index, sPESI)高，但血清肌钙蛋白及B型利钠肽(NT-proBNP)未升高者——指南不推荐全身溶栓或CDI。
问题在于：约50%的PE患者合并下肢深静脉血栓(deep vein thrombosis, DVT)，其中近端(腘静脉及以上，特别是髂-股静脉)残留血栓是PE复发及早期死亡的独立预测因子。已有多项观察性研究和荟萃分析显示，存在残留DVT的PE患者30～90天全因死亡率及PE相关死亡率显著升高(风险比HR可达1.49～4.25)。生理上，当肺动脉血管床已被阻塞40%～60%时，肺动脉压力随额外微小栓子呈指数上升，即使小的再栓塞也可诱发急性RV衰竭及无脉性电活动(pulseless electrical activity, PEA)。因此，对已有RV受压的中低危PE患者，若存在大的近端残留静脉血栓，其再栓塞致死风险可能被低估，而CDI减轻RV后负荷理论上可提高其对再次栓塞的耐受性。
基于此，研究人员提出应对中低危PE伴RV受压患者常规行下肢静脉双功超声(duplex ultrasound)筛查残留近端DVT，若发现大的腘或髂-股静脉残留血栓，应考虑将其视作高危人群，纳入CDI（如CDT或机械取栓，含超声加速溶栓ultrasound-accelerated thrombolysis, USAT）的考量范围，并据此推迟早期下床活动或谨慎评估，必要时在溶栓及足量抗凝均禁忌且无法行取栓时考虑临时下腔静脉滤器(temporary inferior vena cava filter)。
二、关键技术方法概述
本研究为基于文献综述与病理生理学推演提出的临床管理新假设及诊疗流程图，未开展原始临床试验。研究人员系统回顾了已发表的PE危险分层指南、关于残留DVT与PE死亡率关联的前瞻性队列研究（Jiménez等单中心前瞻性研究n=707； multinational study n=591；RIETE Registry回顾性登记n=17,742）、急性症状性PE合并DVT的荟萃分析(n=7,868)，以及CDI在中高危PE中安全性与疗效的最新系统综述与荟萃分析，结合Wood经典肺动脉循环曲线模型进行生理推理，最终提出针对中低危PE患者增加强制性duplex筛查及依残留血栓情况重新评估CDI适应证的修订算法，并以流程图形式呈现（原文Figure 2）。
三、研究结果
（一）Physiologic perspectives（生理学视角）
研究人员依据肺动脉低压血管系统可耐受约50%血管床丧失而不显著升压的特性指出：当栓塞造成肺血管床 obliteration＞40%～60%时，肺动脉压随额外微小栓子指数上升，此时即使小的再栓塞也可致命；慢性血栓或既往机化栓子会进一步降低此阈值。现行指南未考虑静脉系统内"血栓负荷"(thrombus burden)——即残留DVT——可使已处上升斜率血流动力学状态的患者更易因附加栓塞事件死亡，且近端（尤其腘及髂-股）DVT再脱落风险最高，应纳入危险评估。
（二）Retained venous clots predict mortality following an initial thromboembolic event（初始血栓栓塞事件后残留静脉血栓可预测死亡率）
研究人员汇总以下证据：(1) Jiménez等前瞻性研究显示PE合并DVT者90天死亡风险加倍，PE相关死亡HR=4.25；(2) PE伴RV功能不全且合并DVT者30天死亡率19.6%，预测价值高于肌钙蛋白升高(15.2%)；(3) multinational study中残留静脉血栓是30天PE相关死亡第三强预测因子(OR=2.66，仅次于肌钙蛋白和RV dysfunction)；(4) 荟萃分析(n=7,868)示残留DVT关联30天死亡率升高(OR=1.89)；(5) RIETE Registry(n=17,742)示症状性DVT预测30天全因死亡(HR=1.49)及PE相关死亡(OR=1.52)。综上，残留DVT与症状性PE患者30～90天死亡密切相关。
（三）Discussion（讨论）
研究人员指出上述证据支持残留DVT与PE早期死亡密切关联，推测初始肺动脉内血栓未完全溶解致肺动脉高压及RV功能不全是再栓塞致死的基础，减轻RV后负荷可能改善预后。因此建议在现行指南基础上修改：对中低危PE伴RV受压者强制行下肢duplex评估残留血栓；若存在共存DVT尤其中央型近端DVT，应倾向干预以逆转肺动脉高压、减轻RV功能不全，从而提高对再栓塞的耐受力。研究人员引证近期荟萃分析表明CDT在中危PE中较单纯抗凝降低死亡率且大出血风险仅轻度增加，超声加速溶栓(USAT)亦显示良好安全性。预估约50%此亚组患者可检出≥腘静脉水平残留血栓，该人群或可特别受益于CDI。若干预期间或之后出现血流动力学恶化可考虑静脉-动脉体外膜肺氧合(V-A ECMO)作为救援手段。目前正在进行的相关试验(HI-PEITHO, PE-TRACT, PEITHO-3, PEERLESS)未专门靶向合并大块近端/症状性DVT的亚组，AHA科学声明也未将其列为预设亚组，研究人员呼吁未来前瞻性研究应将此亚组设为预设分析层。此外，对RV受压的中低危PE患者，duplex结果也影响早期下床活动决策——检出近端残留血栓时可推迟下床或考虑CDI，仅在溶栓及充分抗凝禁忌且无法取栓时才考虑临时下腔静脉滤器；但该亚组早期活动中再栓塞致死风险尚待研究明确。
四、讨论与结论总结（翻译研究结论）
研究人员在结论中提出：正如先前报告及文中所附流程图（Figure 2）所示——针对中低危PE患者的评估与管理算法——建议对血流动力学稳定的中低危PE患者常规行duplex检查。若证实存在大的残留近端（腘或髂-股）静脉血栓，应将该类患者视为有潜在致死性反复血栓栓塞风险的高危人群，尤其是早期活动时。导管定向干预(CDI)可降低业已升高的RV后负荷，减小再发血栓栓塞事件的致死潜能。此类患者应在未来探讨导管定向治疗作用的前瞻性研究中被设定为预设亚组进行分析。
