女性性别并非心房颤动中的统一危险因素

《JACC: Advances》：Female Sex Is Not a Uniform Risk Factor in Atrial Fibrillation

　　

背景

女性性别是心房颤动（AF）卒中风险分层的一部分，尽管新近证据提示，其作用可能更接近风险修饰因素，而非独立危险因素。

目的

本研究旨在确定，在AF患者中，女性性别究竟是卒中的危险因素，还是风险修饰因素。

方法

研究人员使用TriNetX数据库识别非瓣膜性AF患者，并按性别及年龄（<65岁、65-74岁和≥75岁）进行分层。针对合并症和抗凝治疗状态，对女性与男性患者进行倾向评分匹配。研究分析比较了除年龄外不存在CHA₂DS₂-VA危险因素的男女患者，以及在此基础上额外存在1项CHA₂DS₂-VA危险因素的男女患者。比较1年随访期内卒中和动脉栓塞的风险。

结果

在无额外CHA₂DS₂-VA危险因素且未接受抗凝治疗的患者中（n = 252,528），女性性别仅在≥75岁患者中与卒中风险增加相关（HR：1.244；95% CI：1.087-1.423；P = 0.001）。类似地，在额外存在1项CHA₂DS₂-VA危险因素的患者中（n = 607,612），≥75岁女性患者的卒中风险亦升高（HR：1.065；95% CI：1.014-1.118；P = 0.012）。

结论

女性性别作为血栓栓塞性卒中的风险修饰因素，其作用幅度较小。风险增加主要见于合并症负担较重或高龄（≥75岁）患者。

该文发表于《JACC: Advances》，聚焦心房颤动（AF）患者卒中风险评估中“女性性别”这一经典变量的真实作用定位。长期以来，女性性别被纳入CHA₂DS₂-VASc评分体系，并直接参与抗凝决策。然而，近年来越来越多证据提示，女性性别未必是独立卒中危险因素，而更可能是在特定条件下放大风险的修饰因素。临床上的关键问题在于：若将所有女性AF患者一概视作更高卒中风险人群，可能导致部分患者，尤其是较年轻且合并症较少者，接受不必要的抗凝治疗，进而增加出血等不良后果。因此，明确女性性别在不同年龄和合并症背景下的风险异质性，对于优化AF卒中预防策略具有重要现实意义。

研究人员基于大型电子健康记录（EHR）数据库TriNetX开展回顾性观察性队列研究，试图解释既往研究中“女性性别是危险因素还是风险修饰因素”的争议。研究核心假设是：既往结论不一致，部分源于女性群体内部存在显著异质性，因此不能将女性性别作为单一、均质的卒中风险标志。研究通过对非瓣膜性AF患者进行年龄分层和性别分层，在严格控制合并症与抗凝暴露后，重新检验女性性别与血栓栓塞性卒中之间的关系。最终结果显示，女性性别并非在所有AF患者中均匀增加卒中风险；其影响主要集中于≥75岁患者，且效应量总体较小。这一发现支持将女性性别理解为风险修饰因素，而非普遍适用的独立危险因素。

从研究设计上看，研究人员使用TriNetX全球多医疗机构数据库，纳入2015-2025年间非瓣膜性AF患者，依据出生时生物学性别及年龄分为<65岁、65-74岁、≥75岁三层。主要采用倾向评分匹配（propensity score matching, PSM）控制年龄、合并症及抗凝治疗差异，并在1年随访期内评估脑梗死和动脉栓塞/血栓形成结局。研究设置了无额外CHA₂DS₂-VA危险因素分析、存在1项额外危险因素分析，以及抗凝患者敏感性分析；样本均来源于TriNetX电子健康记录队列。

研究结果部分按年龄和风险分层展开，结构清晰，能够直接检验女性性别是否在不同临床背景下具有一致效应。

Patients aged <65 years

在<65岁人群中，研究首先分析了CHA₂DS₂-VA = 0且未抗凝者。匹配后，女性与男性患者在1年血栓栓塞性卒中风险方面无显著差异（HR：1.201；95% CI：0.907-1.589；P = 0.200），在动脉栓塞方面同样无显著差异。该结果提示，在年轻、无额外卒中危险因素且未抗凝的AF患者中，女性性别本身不足以构成额外风险来源。

随后，研究人员分析了<65岁但存在1项额外CHA₂DS₂-VA危险因素的患者。结果显示，女性患者与男性患者在卒中风险（HR：1.136；95% CI：0.920-1.403；P = 0.236）及动脉栓塞风险上仍无显著差异。这说明即使在年轻患者中叠加有限的危险因素，女性性别仍未表现出独立且稳定的风险增幅。

在抗凝敏感性分析中，<65岁且接受当前抗凝治疗的患者，经匹配后女性与男性之间卒中风险和动脉栓塞风险同样无显著差异。该结果进一步支持：在<75岁尤其是<65岁人群中，女性性别并不构成稳定的卒中风险上升信号。

Patients aged 65 to 74 years

在65-74岁患者中，研究首先分析仅由年龄贡献CHA₂DS₂-VA = 1且未抗凝的队列。匹配后，女性与男性在1年血栓栓塞性卒中风险（HR：0.909；95% CI：0.683-1.210；P = 0.512）和动脉栓塞风险方面均无显著差异。该发现说明，仅在中老年但未进入高龄阶段时，女性性别仍不表现为可重复的独立卒中风险增加因素。

进一步，在65-74岁且存在1项额外CHA₂DS₂-VA危险因素的患者中，匹配分析同样未观察到女性与男性在卒中风险（HR：1.128；95% CI：0.951-1.338；P = 0.167）及动脉栓塞风险上的显著差异。换言之，在这一年龄层，即便风险谱较基线更复杂，女性性别仍未转化为统计学显著的风险放大器。

对应的抗凝敏感性分析也显示，65-74岁接受抗凝治疗患者中，女性与男性之间卒中及动脉栓塞风险无显著差别。由此，<75岁两个年龄层的分析方向高度一致，构成了本文支持“女性性别并非统一危险因素”的主要证据基础。

Patients aged ≥75 years

与前述较年轻队列形成鲜明对比的是，在≥75岁人群中，女性性别开始呈现稳定但幅度有限的风险增加效应。首先，在无抗凝、且除年龄外无额外CHA₂DS₂-VA危险因素的患者中，女性性别与更高血栓栓塞性卒中风险独立相关（HR：1.244；95% CI：1.087-1.423；P = 0.001）。卒中发生率为女性0.783%，男性0.624%，绝对风险差为0.159%，大约每629名患者增加1例卒中事件。值得注意的是，这种差异出现在卒中结局上，而非动脉栓塞结局上，提示其效应具有一定特异性。

其次，在≥75岁且额外存在1项CHA₂DS₂-VA危险因素的患者中，女性性别仍与卒中风险升高相关（HR：1.065；95% CI：1.014-1.118；P = 0.012）。女性卒中发生率为1.526%，男性为1.421%，绝对风险差为0.105%，约相当于每952名患者增加1例卒中。尽管该效应在统计学上显著，但绝对风险增幅较小，提示女性性别在高龄AF患者中的临床意义更可能体现为“轻度风险修饰”，而非强效独立危险因素。

在≥75岁抗凝患者的敏感性分析中，女性患者卒中风险仍高于男性（HR：1.071；95% CI：1.004-1.143；P = 0.037），但绝对风险差仅0.005%，约每2000名患者增加1例卒中；动脉栓塞风险仍无显著差异。该结果说明，即便在抗凝暴露大致平衡后，高龄女性患者仍保留轻度残余卒中风险，但幅度非常有限。

Discussion

讨论部分围绕“女性性别是危险因素还是风险修饰因素”这一争议命题展开。研究人员指出，在剔除额外CHA₂DS₂-VA危险因素并排除抗凝影响后，<75岁患者中未观察到性别相关卒中风险差异，而≥75岁女性患者则存在统计学显著但程度有限的卒中风险增加。因此，女性性别更符合风险修饰因素的定义，即其作用依赖于年龄增高或合并症负担增加，而非在所有AF患者中均独立发挥效应。

研究还强调，尽管≥75岁女性的风险升高具有统计学意义，但绝对风险差较小，这削弱了其作为强临床决策变量的权重。换言之，将女性性别机械性纳入评分体系，可能高估年轻女性患者的卒中风险。文章据此支持近年来欧洲指南转向CHA₂DS₂-VA评分的趋势，也即不再将女性性别作为固定加分项，而更关注其在高龄或伴随更多危险因素时的修饰作用。

在与既往研究的联系方面，本文认为其结果与既往较小样本研究总体一致，但凭借超过200万例患者的大规模队列、统一的分析框架、系统的年龄分层及敏感性分析，更有力地整合了以往证据。研究将先前关于“年龄依赖性”“多合并症依赖性”“抗凝背景下残余风险”的观察汇聚于同一研究中，显示女性性别对卒中风险的影响具有明显条件性和异质性。

文章也简要讨论了可能的机制背景，但并未将其作为本研究直接证据。讨论中提到，高龄与女性性别可能与更高的心房纤维化负担相关，而心房纤维化是AF患者卒中风险标志之一；绝经后雌激素水平下降可能通过影响基质金属蛋白酶调控和细胞外基质周转促进纤维化。此外，女性AF患者可能存在诊断较晚、消融和抗凝治疗接受率较低等临床管理差异。这些内容用于解释观察结果的潜在生物学和卫生服务学背景，但本文的实证结论仍主要建立在风险分层和匹配分析之上。

Study Limitations

局限性部分指出，本研究为回顾性观察性研究，仅能提示相关性而不能建立因果关系。TriNetX数据库研究固有地面临编码误差、疾病误分类、数据捕获不完整及未测量混杂残余等问题。部分重要卒中相关变量，如左心房大小及心房纤维化程度，数据库中不可得。抗凝相关分析也存在局限，包括无法评估用药依从性、无法获得华法林治疗时卒中发生前后的国际标准化比值（INR），且研究总体抗凝率偏低。此外，TriNetX平台无法进行比例风险假设的正式检验，尽管Kaplan-Meier曲线的目测检查未提示明显违背，但仍构成方法学限制。

研究结论部分可译为：对于不存在多种合并症且年龄中等（<75岁）的患者，女性性别与血栓栓塞性卒中风险增加无相关性。因此，为提高临床治疗质量和抗凝决策的合理性，临床医师应当将女性性别内部的异质性纳入考虑。

总体而言，这项发表于《JACC: Advances》的研究以大规模真实世界数据表明，在非瓣膜性AF患者中，女性性别并不是统一、普遍适用的卒中危险因素，而是一种效应较弱、受年龄和合并症背景制约的风险修饰因素。其最重要的临床意义在于，年轻且缺乏额外危险因素的女性AF患者不应仅因性别而被默认归入高卒中风险组；相反，高龄女性，尤其是≥75岁者，才更可能体现出轻度但可测的额外卒中风险。该研究为优化AF抗凝策略、减少过度治疗、提升个体化风险评估的精确性提供了重要依据。