持续性炎症与ST段抬高型心肌梗死后更大梗死范围及不良预后相关

《JACC: Basic to Translational Science》：Prolonged Inflammation Associates With Greater Infarct Size and Poor Outcome After ST-Segment Elevation Myocardial Infarction

　　

急性心肌梗死（myocardial infarction，MI）可诱导全身性炎症反应，该反应通常在数日内消退，但持续性炎症的预后学意义尚不明确。研究人员评估了ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）后持续性白细胞增多是否与梗死范围、左心室功能以及临床结局相关。

在>1,700例接受直接经皮冠状动脉介入治疗（primary percutaneous coronary intervention，PPCI）的STEMI患者中，白细胞计数于入院时达峰，且通常于第3天恢复正常。研究按照入院时及第3天白细胞计数三分位数对患者进行分层。第3天白细胞计数较高与更大的梗死范围相关，该结论由闪烁显像、肌酸激酶心肌型同工酶（creatine kinase-myocardial band，CK-MB）峰值及肌钙蛋白T（troponin T）峰值所证实；同时还与住院期及6个月时更差的左心室功能，以及更高的1年和5年死亡率相关。白细胞计数下降的患者恢复更佳，而持续性白细胞增多提示最差结局。单核细胞RNA测序显示，MI后存在转录组重编程；小鼠MI模型重现了类似的全身免疫反应。

持续性炎症，尤其是MI后第3天白细胞计数升高，与STEMI后的不良重构及死亡率增加相关，提示未消退的炎症是不良预后标志物，并可能成为潜在治疗靶点。

本文发表于《JACC: Basic to Translational Science》，聚焦急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）后的炎症消退过程及其临床意义。急性心肌梗死（myocardial infarction，MI）发生后，坏死心肌释放损伤相关分子模式，迅速激活全身免疫系统，诱导白细胞动员、募集与浸润。炎症反应在梗死修复中具有双相性：早期炎症阶段有助于清除坏死组织，但若炎症延长或不能及时消退，则可能阻碍修复、加重心室重构并促进心力衰竭发生。既往研究多关注入院时或炎症峰值与预后的关系，而对炎症是否在修复转换节点后仍持续存在，以及这种“未消退炎症”是否决定梗死范围和远期结局，证据相对不足。因此，研究人员围绕MI后第3天这一从炎症期向修复期过渡的关键时间窗，系统评估持续性白细胞增多与梗死严重程度、左心室功能及死亡风险之间的关系，并进一步结合单核细胞转录组学和小鼠模型，解析其生物学背景。

本研究采用转化医学设计，整合临床大队列、单核细胞转录组分析以及小鼠心肌梗死模型。临床部分纳入2002年1月至2022年12月在德国两家三级心脏中心接受PPCI的1,781例STEMI患者，并对其中具有连续白细胞检测资料的1,450例进行重点分析；另设20例STEMI患者与20例年龄、性别匹配的稳定性冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）患者队列，用于外周血CD14⁺单核细胞表型与RNA测序。主要方法包括连续血常规与C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）动力学分析、^99mTc-sestamibi单光子发射计算机断层成像（single-photon emission computed tomography，SPECT）评估梗死范围、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）测定、生存分析、流式细胞术、CD14⁺单核细胞分选、RNA测序与差异表达/富集分析，以及小鼠左前降支（left anterior descending artery，LAD）永久结扎模型结合血液和心肌组织流式分析。

研究结果首先体现在对白细胞动力学的系统描绘。

Blood leukocyte kinetics following MI
研究人员在1,781例STEMI患者中发现，外周血白细胞在入院时即达到最高水平，随后逐步下降，并通常在MI后第3天降至正常上限以下，提示炎症消退阶段开始。对白细胞亚群的分析显示，中性粒细胞自入院至第2天下降后趋于稳定；单核细胞自入院后升高并于第2天进入平台期；淋巴细胞则在STEMI后第1天出现短暂下降。进一步将入院及72小时白细胞计数均完整的1,450例患者分别按三分位分层后发现，入院时高炎症负荷者中，44.0%在第3天出现白细胞下降，而56.0%仍维持较高白细胞水平，反映持续性炎症并不少见。该部分结果说明，STEMI后全身炎症应答启动迅速，但并非所有患者均能在第3天顺利完成向修复阶段的过渡。

Leukocyte kinetics and impact on infarct size and left ventricular function
围绕“持续性炎症是否对应更大梗死负荷”这一核心问题，研究人员按第3天白细胞三分位对患者分层，并采用酶学指标、核素显像及心功能测量进行综合评估。结果显示，第3天白细胞最高组的CK-MB峰值和肌钙蛋白T峰值均最高，提示心肌损伤范围更大。在具有SPECT资料的976例患者中，第3天白细胞最高组的最终梗死面积最大。与此同时，该组在基线时LVEF最低，6个月随访时LVEF仍最低。虽然各组LVEF在6个月时均较基线有所改善，但持续高白细胞组整体恢复水平仍较差。更重要的是，在入院时已具有高炎症负荷的患者中，并非所有患者都发展为大面积梗死；若其白细胞至第3天明显下降，则CK-MB峰值低于持续高白细胞者，说明炎症是否及时消退与梗死扩展程度密切相关，而不仅仅是初始炎症峰值本身决定预后。

Impact of leukocytes kinetics on clinical outcome
在临床结局方面，研究人员重点分析了白细胞动态变化与死亡风险的关系。对于入院时白细胞较高者，若至第3天白细胞下降至中低分位，则其5年死亡风险明显低于持续维持高白细胞者。对于入院时处于中间分位的患者，若第3天白细胞进一步上升至最高分位，则预后显著差于白细胞稳定或下降者。这一结果提示，MI后第3天的炎症状态比单纯入院值更能反映后续风险。进一步Kaplan-Meier分析表明，第3天白细胞最高组三组比较中1年和5年全因死亡率均最高，而低、中分位之间差异不显著。多因素Cox回归进一步证实，第3天白细胞计数是1年全因死亡的独立预测因子，独立于年龄、肾功能、LVEF及CK-MB等因素。分层分析还显示，在大面积MI患者中，若高初始炎症负荷未能于第3天消退，则5年生存明显更差；而在小面积MI患者中，这种差异并不显著。由此可见，持续性炎症对不良结局的影响在较大梗死负荷背景下尤为突出。

Leukocyte phenotypes following MI
除数量变化外，研究人员还评估了STEMI后炎症单核细胞的质性改变。通过对20例STEMI患者及20例稳定CAD患者的外周血CD14⁺单核细胞进行RNA测序，研究发现，STEMI后<12小时与稳定CAD相比存在1,708个差异表达基因，第3天与稳定CAD相比存在1,113个差异表达基因，而STEMI后即刻与第3天的个体内比较中仍有144个差异表达基因。基因集富集分析表明，MI后单核细胞发生明显转录组重编程，涉及炎症感知、细胞因子信号、补体相关通路等。这提示，STEMI后的免疫异常不仅表现为白细胞持续增多，也表现为循环单核细胞功能状态和炎症程序的深刻改变，为“未消退炎症”提供了分子层面的支持证据。

CRP kinetics following myocardial injury and impact on outcome
研究还纳入CRP动力学作为炎症标志物进行比较。结果显示，CRP在STEMI后逐渐上升，并在第3或第4天达到平台期，其时序变化较白细胞更慢。基于CRP峰值三分位的分析显示，CRP最高组同样具有更高的1年和5年全因死亡率。该结果说明，炎症负荷越高，长期预后越差；同时也提示白细胞与CRP在STEMI后反映炎症的时间特征并不相同。相较之下，白细胞更早反映炎症动态，尤其适合用于识别第3天仍存在持续性炎症的高危患者。

Blood and heart leukocyte kinetics following MI in mice
为验证临床观察的生物学合理性并建立跨物种一致性，研究人员在健康野生型小鼠中通过永久结扎LAD诱导前壁MI。流式细胞术显示，小鼠外周血中性粒细胞在MI后即刻增加，单核细胞随后延迟升高；在心脏局部，中性粒细胞最早浸润缺血心肌，而单核细胞与巨噬细胞浸润发生较晚。该时序与人类STEMI后的髓系细胞动力学高度一致。因而，尽管小鼠与人类基础白细胞组成存在差异，实验性小鼠MI模型仍较好重现了人类MI后的系统性免疫应答，为后续炎症机制研究与治疗探索提供了模型依据。

综合全文，研究人员得出明确结论：在STEMI患者中，若MI后第3天仍存在白细胞持续升高，则往往提示炎症未能及时消退，这一状态与更大的梗死范围、更差的左心室功能、更明显的不良重构及更高的1年、5年死亡风险相关。讨论部分强调，既往研究多关注炎症峰值，而本研究进一步指出“炎症消退失败”本身即具有重要病理和预后意义。第3天白细胞计数不仅是简便可得的临床指标，而且可作为识别高危患者、筛选潜在抗炎干预对象的关键时间窗标志。研究同时指出，既往抗炎治疗在急性MI中的获益并不一致，原因可能与给药时机、剂量和持续时间有关；本研究结果支持未来更精准地瞄准持续性炎症，而非笼统抑制早期全部炎症反应。

研究结论部分可译述为：在STEMI患者中，持续性炎症与更大的梗死范围相关，这一点可由闪烁显像及酶学指标共同证实；同时，持续性炎症还与1年死亡率升高相关。因此，在症状发生后第3天仍表现为白细胞计数升高的STEMI患者，发生不良临床结局的风险更高。这些发现强调了炎症及时消退的关键作用，并为STEMI后减轻持续炎症反应的抗炎治疗最佳启动时机提供了依据。