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酒精相关肝病（alcohol-related liver disease，ALD）与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease，MASLD）是全球晚期肝病的主要病
酒精相关肝病（alcohol-related liver disease，ALD）与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease，MASLD）是全球晚期肝病的主要病因。随着包含MASLD、代谢与酒精相关肝病（metabolic and alcohol-related liver disease，MetALD）及ALD在内的脂肪性肝病（steatotic liver disease，SLD）命名体系的引入，由于疾病分类、预后及管理策略均部分依赖于酒精暴露水平，准确评估饮酒量的需求显著提升。尽管结构化访谈与酒精使用障碍筛查量表（Alcohol Use Disorders Identification Test，AUDIT）、AUDIT消耗量版（AUDIT-Consumption，AUDIT-C）等经验证问卷仍是标准工具，但自我报告的饮酒量存在回忆偏倚、少报及饮酒模式异质性等局限。这推动了对可客观反映近期酒精暴露的直接酒精生物标志物的广泛关注。本综述系统总结了直接酒精生物标志物的现有证据，重点聚焦肝病领域应用最广泛的标志物——磷脂酰乙醇（phosphatidylethanol，PEth）。研究人员认为，PEth可为近期饮酒量提供稳健且具有临床实用性的测量指标，但其解读受生物学变异与临床场景影响。值得注意的是，当前使用的截断值并未与临床结局建立明确锚定关系，不应机械用于SLD亚型分类。相反，生物标志物衍生的测量指标与自我报告饮酒量应被视为互补工具，最优应用方式是在纵向、结合临床语境的酒精暴露评估中进行整合。
负担：全球饮酒现状
2020年全球15岁及以上人群年均纯乙醇消费量为4.9升/人，相当于每日1.3个标准饮酒单位（每单位含10g酒精）。欧洲与北美地区数值显著更高，分别为10.2升/年与9.9升/年，对应每日2.8与2.7个标准单位。欧洲地区过去一年完全戒酒者占比约为20%至60%，多数国家略高于20%。以瑞典成年人为例，22.5%的戒酒比例使得实际人均年消费量达到12.4升纯乙醇，接近全球平均的12.5升。全球饮酒者与戒酒者的比例长期保持稳定，2020年的消费量较2019年有所下降，此前近十年间变化极小——2010年至2019年全球人均消费量降幅不足5%（从5.7升降至5.5升），而2019年至2020年的降幅达10%，可能与新型冠状病毒肺炎疫情相关。尽管人群层面消费量下降，但饮酒人群的饮酒量仍处于高位，酒精相关健康负担持续加重。2021年全球酒精使用障碍（alcohol use disorder，AUD）病例超1.11亿，ALD病例300万，酒精性肝癌病例13万，较2000年分别增长14.7%、38.7%与94.1%。
酒精代谢
摄入的乙醇约90%在肝脏经氧化代谢转化为乙醛，主要催化酶为乙醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase，ADH），细胞色素P450 2E1（cytochrome P450 2E1，CYP2E1）仅在大量或暴饮时贡献显著。由于乙醇清除速度快，通常在15小时内完成，血液或呼气酒精检测仅能反映极近期的摄入。为检测更长窗口期的饮酒情况，需检测非氧化代谢途径产生的直接乙醇代谢产物，该途径约占乙醇总代谢量的5%，产物包括PEth、乙基葡萄糖醛酸苷（ethyl glucuronide，EtG）、乙基硫酸盐（ethyl sulfate，EtS）及脂肪酸乙酯（fatty acid ethyl esters，FAEEs）。PEth在乙醇存在时由磷脂酰胆碱的磷脂酰基团转移至乙醇生成；EtG与EtS分别由乙醇与内源性葡萄糖醛酸、硫酸结合产生；FAEEs则通过乙醇与游离脂肪酸、甘油三酯、脂蛋白或磷脂的酶促酯化形成。不同生物标志物在不同样本类型中检测窗口存在差异：血液乙醇可检测约12小时；血液EtG/EtS可检测约15小时，尿液中可达约48小时；血液PEth在末次饮酒后最长可检测4周；头发EtG可反映过去3至6个月的饮酒情况，但因毛发生长存在1至2周的滞后。
饮酒评估方法
访谈法
单一评估手段难以全面捕捉饮酒行为的复杂性。终身饮酒史（Lifetime Drinking History，LDH）是回顾性访谈工具，可梳理个体从规律饮酒起始至当前的全生命周期饮酒模式、滥用及依赖情况。临床与研究中最常用的是自我报告工具：Timeline Followback（TLFB）法借助日历线索重建近期饮酒量，AUDIT用于危险饮酒筛查，包含消费量（第1至3题）、依赖（第4至6题）及相关问题（第7至10题）三个维度，其中仅取前三题的AUDIT-C是排除过量饮酒的最常用工具。但欧洲人群实际平均饮酒量远高于临床记录中的自我报告值， caregivers的询问能力与患者的回忆能力均存在局限，仅依赖AUDIT(-C)可能低估饮酒量。一项纳入2225名瑞典中年志愿者的研究显示，AUDIT-C可识别大部分经PEth验证的过量饮酒者，但仍有26%被归类为低或中度饮酒者。即便AUDIT与AUDIT-C经过验证，回忆偏倚与少报仍是重要局限。
间接标志物
除问卷外，临床有时采用γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyl transferase，?GT）、平均红细胞体积（mean corpuscular volume，MCV）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）与丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）等间接标志物辅助访谈。但这些指标主要反映长期大量饮酒，且受多种混杂因素影响，灵敏度与特异度有限，不可作为独立饮酒标志物。碳水化合物缺陷转铁蛋白（carbohydrate-deficient transferrin，CDT）相对特异，但也仅能提示>50-80g/天（或>350-560g/周，持续1-2周）的大量饮酒，阈值远高于MASLD界定标准，且同样受合并症干扰，易导致临床误分类，可靠性受限。
直接标志物
非氧化乙醇代谢产物可作为直接饮酒标志物。血液中各标志物的检测窗口分别为：PEth最长约4周，EtG与EtS约15小时，FAEEs 24至44小时。EtG与EtS也可在尿液中检测，中量饮酒后窗口约24至48小时，大量饮酒后可达数天。EtG与FAEEs还可整合入毛发，实现数月窗口期的回顾性评估。其中PEth已成为肝病领域的核心生物标志物，其浓度与饮酒量相关性高，作为血液标志物易整合入临床工作流程，且拥有血液中最长的检测窗口。美国广泛采用20 ng/mL（0.028 μmol/L）作为PEth 16:0/18:1的截断值区分主动饮酒与戒酒或偶然暴露，该值为多数商业实验室的最低报告限；瑞典则采用更高的35 ng/mL（0.05 μmol/L）截断值，与本国统一指南一致。
PEth的生物合成、分布与清除
PEth仅在乙醇存在时由磷脂酶D（phospholipase D，PLD）催化磷脂酰胆碱的磷脂酰基团转移至乙醇生成，乙醇比水更易作为底物，因此PLD会优先生成PEth而非正常产物磷脂酸，生成量随乙醇浓度升高而增加。饮酒后PEth可在多个器官及血液中检出，几乎完全存在于红细胞组分中。由于红细胞缺乏降解PEth的酶，该物质可随红细胞膜稳定存在，半衰期相对较长。PEth并非单一分子，而是一类含磷酰乙醇头部与两条可变长度和饱和度脂肪酸链的磷脂，已鉴定出48种亚型，其中PEth 16:0/18:1（含棕榈酸16:0与油酸18:1）与PEth 16:0/18:2（含棕榈酸16:0与亚油酸18:2）占主导，分别约占总量37%–46%与26%–28%，均与总PEth高度相关，其中PEth 16:0/18:1在血液中浓度最高，是对饮酒最敏感的指标，也是多数临床常规方法的首选检测物。PEth无酶促降解途径，清除主要依赖红细胞更新与膜磷脂的渐进式替换，多数研究报道其半衰期为4至10天，但在酒精使用障碍戒断治疗患者中，即使戒酒超过6周仍可检出。因清除缓慢，重复饮酒会导致PEth蓄积，饮酒模式是其浓度的核心决定因素，通常认为其可检测窗口约为1个月。
PEth浓度的调节因素
PEth生成直接与血液酒精浓度（blood alcohol concentration，BAC）相关，任何影响酒精吸收或分布的因素都会改变其产量。饮酒前进食会延缓胃排空，降低峰值BAC。峰值BAC取决于可用于稀释酒精的总体液量，理论上体重越高，同等酒精剂量下BAC越低；但同体重不同体重指数（Body mass index，BMI）的人群因总体液量差异，BAC可不同，进而影响PEth生成，导致饮酒量估算偏差。女性总体液量通常低于男性，同等饮酒量下BAC更高，PEth生成更多，虽未证实性别本身影响PEth生成或清除动力学，但研究发现相同PEth浓度下女性的饮酒量独立低于男性。BAC清除依赖氧化代谢，大量饮酒可上调CYP2E1，加速BAC清除，可能减少PEth生成；ADH是否适应慢性酒精暴露尚无定论，研究结果存在矛盾。PEth嵌入红细胞膜，溶血等缩短红细胞寿命的情况可导致即便饮酒，PEth浓度也异常偏低；输注浓缩红细胞可因带入供体来源的PEth短暂升高浓度。罕见情况下肠道微生物可产生大量内源性乙醇（如自动酿酒综合征），理论上可升高PEth，但SLD中已证实的内源性乙醇生成量极低，不足以使其浓度达到临床决策阈值；漱口水、手消毒剂等偶然乙醇暴露也不会使PEth升高到被误判为主动饮酒的水平。
PEth的检测分析方法
液相色谱-串联质谱（liquid chromatography–tandem mass spectrometry，LC–MS/MS）的发展推动了PEth的临床应用。早期薄层色谱法灵敏度与通量低，高效液相色谱-蒸发光散射法虽提升了定量能力，但无法分辨结构异质性；LC–MS/MS将灵敏度提升100倍以上，可实现快速、同源物特异性分析。尽管特异性高，PEth检测仍面临挑战，提取流程与溶剂的差异导致的实验室间变异甚至可能影响饮酒分类结果。目前正通过优化提取方案、高通量LC–MS/MS流程及超临界流体色谱-串联质谱等新技术完善方法。确保分析有效性与报告透明度至关重要，2022年《巴塞尔共识》为临床与法医应用提供了标准化建议，瑞典通过外部质量评估项目支持常规检测实施，实现了决策限统一与实验室间比对，变异系数从2018年的>20%降至2021–2022年的约12%，提升了临床可信度。
饮酒模式与PEth的关系
当前PEth 16:0/18:1的截断值主要源于临床经验与检测能力，而非基于PEth浓度与量化饮酒量的对应关系。多项受控研究显示：单次饮用19-45g酒精（目标BAC 0.5g/kg）后多数人无法检出PEth；单次饮用34-72g酒精（目标BAC 1g/kg）可产生35-120 ng/mL的PEth，但该研究中有5名受试者在要求的2周戒酒期后基线PEth仍在20-30 ng/mL；另一项研究中75人在基线PEth<7 ng/mL后连续3晚每日饮20g酒精，首日仅1%受试者PEth>20 ng/mL，3天后7%超过20 ng/mL，其中仅1%>35 ng/mL，且所有超标者均为女性。总体而言，多数人在戒酒一段时间后单次或少数几次饮用20-40g酒精，不太可能产生>20 ng/mL的PEth，该截断值通常被视为与戒酒或低饮酒量相符。两项为期2周的受控干预研究显示：每日饮用16g酒精组平均PEth为17 ng/mL（7-30 ng/mL），每日32g组平均为37 ng/mL（6-65 ng/mL）；另一项为期12周的研究中，每日饮用16g（女性）/32g（男性）葡萄酒组多数受试者PEth<35 ng/mL，仅3人达到49、84与119 ng/mL。非受控环境下研究显示：自我报告日均2个标准饮酒单位者的PEth很少超过70 ng/mL，日均饮酒量增加1.5杯对应PEth升高约70 ng/mL，反之亦然；一项针对222名慢性肝病患者的研究提出，>80 ng/mL的截断值识别>4杯/天（>56g/天）饮酒的灵敏度与特异度分别为91%与77%；大样本队列研究也显示，PEth>80 ng/mL在自我报告低饮酒量与低AUDIT-C评分人群中极为少见。综合现有数据，受控环境中持续每日约30g饮酒很少使PEth超过35 ng/mL，非受控自我报告场景中日均2标准杯饮酒很少超过70 ng/mL。研究提示，PEth<70-80 ng/mL通常对应上述饮酒水平，与MASLD的上限阈值一致，>80 ng/mL更可能对应MetALD或ALD，但该分类仅为提示性。约200 ng/mL被认为是高风险饮酒的合理阈值，与《巴塞尔共识》、瑞典国家指南及德国驾照恢复规定的过量饮酒定义（约210 ng/mL）基本吻合。
肝病与PEth
肝功能受损可能延长血液酒精停留时间、改变乙醇代谢，影响生物标志物解读，但现有证据显示PEth在早期肝病中仍可靠。单纯纤维化影响较小，肝硬化则存在复杂的双向机制：ADH活性在慢性饮酒者和非肝硬化肝病中大多保留，肝硬化时无论病因均下降；CYP2E1介导的药物代谢仅在酒精性肝硬化失代偿时出现损伤，这些代谢障碍会升高PEth水平。但同时肝硬化相关的溶血性贫血、造血功能抑制导致的红细胞生成减少会缩短红细胞寿命，降低PEth水平。研究显示，重度饮酒戒断期肝硬化患者血清酒精、EtG、EtS水平显著高于无肝硬化者，PEth也有升高趋势但未达统计学显著性。另有研究发现，酒精性肝硬化队列中PEth值与Child-Pugh评分相关，但与贫血、BMI、性别无关，多数受试者为Child-Pugh A或B级。这种双向生理效应的叠加，要求必须在整体临床背景下解读PEth结果，不可单独用于肝病患者饮酒评估。
其他直接标志物
除PEth外，EtG、EtS与FAEEs也在多基质中用于饮酒检测。因血液检测窗口短，EtG与EtS主要用于尿液检测，在戒酒监测与移植评估中辅助识别少报，常与PEth联合使用；尿EtS更稳定、不易降解或被微生物干扰，EtG浓度更高、检测窗口略长，常用来验证EtG结果，但近年其相较于PEth的附加价值受到质疑。头发3-6cm近段EtG可反映过去3-6个月饮酒情况，国际毛发检测协会已制定用于评估戒酒与慢性过量饮酒的截断值，但因毛发生长滞后，采样前2周的饮酒可能无法被捕获，主要用于法医场景，也可用于肝移植资格评估，其检测窗口长且在年龄、性别、肝病中稳定性好，但易受美发处理、外源污染与方法学变异影响，需标准化流程与混杂因素控制，脱发、男性型秃发、短发或习惯性剃发也会限制样本采集。指甲EtG检测是新兴替代基质，浓度常高于头发，检测窗口约2-3个月，但缺乏标准化截断值与解读指南，指甲生长变异与外源污染风险限制了其广泛应用。FAEEs包含20余种亚型，血浆与头发中均可检出，但浓度与饮酒量无明确线性相关，仅能判断是否发生大量饮酒；国际毛发检测协会推荐棕榈酸乙酯作为唯一FAEE标志物，制定了戒酒与慢性过量饮酒截断值，但因含乙醇的美发产品易导致假阳性，不推荐作为独立戒酒评估标志物。
既往与当前饮酒的作用
吸烟有成熟的“包年”累积暴露量化指标，但酒精尚无统一的终生累积暴露标准。临床与研究中多通过自我报告估算日均饮酒量，用于指导治疗、试验入组与风险预测，不同方法反映的时间窗各异：AUDIT覆盖过去12个月，临床访谈覆盖过去1-3个月，PEth仅覆盖过去2周左右。这一局限在SLD中尤为突出，因为MASLD、MetALD、ALD的划分基于横断面饮酒估算而非终生模式。LDH是研究场景评估终生饮酒模式的可靠工具，但在临床中使用繁琐、回忆偏倚大，患者依从性差。最优策略是将三类工具结合，通过“三角验证”达成共识，尤其重复检测PEth可大幅提升近期饮酒模式估算的可靠性。真实世界数据显示饮酒存在时间变异性：瑞典基层医疗研究显示，危险饮酒（PEth>210 ng/mL）在夏季（7月16%）高于冬季（11月11%）；一项前瞻性SLD研究随访2年发现约30%受试者发生了SLD亚型转换。例如一位60余岁失代偿期肝硬化患者，若青年时期大量饮酒、此后戒酒数十年，当前表型会被归类为MASLD；反之一位长期肥胖合并代谢危险因素的患者，若仅短期（6-12个月）大量饮酒后出现肝失代偿，可能被归类为ALD而非MetALD，这类分类差异会对移植等待时间与并发症风险产生实质影响。
结论
修订后的SLD命名体系推动了MASLD、MetALD、ALD的研究进展，按饮酒水平分层凸显了酒精作为疾病风险修饰因子的作用，多项研究证实饮酒是显著纤维化的协同风险因素，肥胖、2型糖尿病与有害饮酒三者共存时，显著纤维化患病率可达37.1%，且酒精会促进SLD的疾病进展。但饮酒量的标准化可靠量化始终困难，直接酒精生物标志物（如PEth）的关注度持续提升。尽管研究证实其可识别少报饮酒的SLD患者，但这类标志物仅能提供2-4周的饮酒行为“快照”，个体年饮酒量的显著变异与SLD亚型随时间转换的现象进一步凸显了这一局限，正如《巴塞尔共识》指出：“单次PEth检测可能无法全面反映饮酒模式”。现有研究多将饮酒分为戒酒/低量、中度、过量三类，这种分类在研究中有方法学必要性，但简化了本为连续变量的生物学暴露，类比弹性成像出现前的组织学肝硬化分期，同一分期包含预后差异巨大的异质人群。研究显示，低自我报告饮酒量与低AUDIT-C评分者PEth极少>80 ng/mL，而自报过量饮酒者常伴高PEth，约40%的场景中PEth检测冗余。有研究提出MASLD、MetALD、ALD对应的PEth截断值分别为<80 ng/mL、80-200 ng/mL、>200 ng/mL，这与早前20或35 ng/mL的截断值存在冲突——后者在适度饮酒后即可被超过，若采用低截断值会将大量MASLD患者重分类为MetALD，可能使其患病率被高估至与MASLD相当。未来研究不应局限于二分截断值，而应探索更窄的PEth分层与肝失代偿、肝病相关死亡等临床结局的关联。自我报告与生物标志物衍生暴露应视为互补而非互换指标，机械地将PEth轻度升高者重新标记为MetALD，可能在缺乏风险分层与临床效用证据的情况下虚增MetALD患病率。鉴于当前饮酒截断值源自易少报的队列，直接将相同数值阈值套用于PEth暴露并不合适，PEth的核心价值应是语境化风险评估与纵向评估，而非作为常规临床中疾病分型的独立决定因素。准确量化饮酒量固然重要，但从患者角度，僵化分类意义有限，酒精摄入确实影响肝病预后，但核心目标是识别并干预可改变的危险因素。酒精往往只是SLD进展的众多驱动因素之一，需采取整体、非评判性策略，同等重视酒精控制、心脏代谢危险因素管理及肥胖干预，保障患者公平获得针对代谢功能障碍与有害饮酒的药物与生活方式干预。酒精过量常伴随污名与羞耻感，故意少报可能比回忆偏倚更普遍，瑞典曾因交通管理局要求披露>210 ng/mL的PEth值导致部分患者不明原因失去驾照，引发全国讨论，也提示需区分酒精依赖与酒精过量这两个相关但不同的临床实体。研究层面，酒精对慢性肝病的影响不可忽视，SLD相关研究（无论回顾性、横断面或前瞻性）均应常规纳入直接酒精生物标志物，或至少采用AUDIT、AUDIT-C等经验证工具，临床试验若不系统评估基线及随访期间的饮酒量（最好采用直接生物标志物），其新药疗效评价的可信度将越来越难以成立。
