综述：炎症性皮肤病的免疫偏移

《JID Innovations》：Immune shifts in inflammatory skin diseases

　　

炎症性皮肤病由主导性免疫程序驱动，包括辅助性T细胞1型（TH1）、TH2、TH17、I型干扰素（IFN）及中性粒细胞通路，这些通路决定了患者对靶向免疫治疗的应答特征。分子分型研究显示，此类疾病常同时存在多种共存免疫程序，且各通路的 dominance 可随时间自发或在治疗压力下发生转换。这类常不伴随肉眼可见形态学改变的免疫偏移，是导致治疗效果受限的重要原因。本综述描述了炎症性皮肤病（重点聚焦银屑病与特应性皮炎）的分子免疫图谱，阐释了介导治疗抵抗状态与矛盾反应的免疫偏移机制，并提出“免疫连续体”模型——即炎症通路间存在动态平衡，易受扰动而发生位移。研究人员强调，分子免疫分型是识别此类偏移、指导理性治疗调整的关键工具。

1. 1.
   炎症性皮肤病的分子免疫图谱
   炎症性皮肤病可被定位于由主导性细胞因子程序定义的分子免疫图谱中。在此框架下，银屑病以显著的T_H17驱动转录特征与其他主要炎症性皮肤病明确区分，后者包括T_H2主导的特应性皮炎、I型干扰素驱动的皮肤病（如皮肤型红斑狼疮）、T_H1主导的疾病（如扁平苔藓），以及以巨噬细胞和中性粒细胞相关基因表达为特征的嗜酸性粒细胞性和中性粒细胞性皮肤病。多项分子分型研究一致表明，皮损中活跃的主导免疫通路是决定治疗应答的核心因素：治疗手段与当前主导免疫通路的匹配是获得临床疗效的前提，反之，针对非主导通路的“治疗错配”则与不良临床应答密切相关。值得注意的是，将治疗策略重新对齐至潜在免疫分型可恢复治疗效果，这些发现共同奠定了“精准皮肤科”的概念基础，即分子免疫分型指导理性、个体化治疗选择。
2. 2.
   疾病内型的附加免疫通路
   银屑病：跨多种临床亚型的全面分子分型揭示，银屑病共享主导性T_H17激活程序，同时伴随两个附加炎症模块。其一为T_H17联合I型干扰素特征，表现为IFN-α/β细胞因子及IFN-α/β刺激基因（ISG）上调；其二为T_H17激活伴中性粒细胞相关基因表达增强。这支持银屑病存在三大主要分子内型：仅T_H17内型，其发病机制与真皮树突状细胞活化及IL-23介导的T_H17扩增相关，是稳定慢性斑块状银屑病的主要类型；T_H17-I型干扰素内型，反映T_H17与I型干扰素信号共存，与皮肤浸润浆细胞样树突状细胞（pDC）活化相关，该通路参与疾病早期启动，临床上对应急性、不稳定状态，包括红皮病型银屑病及新发斑块边缘；T_H17+中性粒细胞性自身炎症（T_H17+neutro）内型，联合T_H17特征与不同程度中性粒细胞炎症、IL-1家族细胞因子（含IL-1α、IL-1β）升高、IL-36信号激活及显著中性粒细胞浸润，最常关联脓疱型变异，包括泛发性脓疱型银屑病与掌跖脓疱型银屑病。约半数慢性斑块状银屑病皮损也可检测到干扰素特征，提示即使已确立的疾病中也存在I型干扰素驱动炎症的 episodic 再激活。银屑病易感基因变异富集于T_H17反应相关位点（IL17RA、IL23R、IL23A、IL12B）、I型干扰素信号相关位点（TYK2、RIGI）及IL-36驱动与中性粒细胞介导炎症通路相关位点（IL36RN、MPO），共同支持不同银屑病内型存在I型干扰素、中性粒细胞与T_H17免疫反应失调的遗传易感性。

特应性皮炎（AD）：AD是一种异质性T_H2驱动炎症性疾病，共享T_H2激活程序，该经典T_H2特征在早期发病、外源性、高IgE疾病中占主导，功能上T_H2细胞因子促进表皮屏障功能障碍、IgE类别转换、嗜酸性粒细胞招募与瘙痒。除T_H2单一特征外，还鉴定出附加免疫模块：T_H2+T_H17内型见于儿童AD及亚洲裔AD患者，凸显年龄与种族依赖性免疫差异，也在钱币状特应性湿疹中显著；T_H2+T_H22内型以IL-22表达升高为特征，参与表皮增生与苔藓样变，尤其见于慢性成人疾病；T_H1模块（IFN-γ信号增强）是疾病慢性化的另一贡献因素。这些免疫内型为AD显著的临床异质性提供了机制解释。AD易感基因变异高度富集于FLG位点及T_H2免疫极化与2型细胞因子信号相关位点（调控IL-4、IL-13、IL-4Rα、STAT6、TSLP通路的基因），部分位点同时影响T_H2与T_H17反应及T_H1、T_H22反应，提示遗传易感性指向增强的2型免疫活性与皮肤屏障功能障碍，不同AD内型中T_H1、T_H17、T_H22反应的参与程度各异。

其他疾病：其他炎症性皮肤病的免疫内型表征较少。红斑狼疮以核心I型干扰素内型为特征，但似乎还有T_H1驱动炎症、B细胞特征及慢性疾病组织重塑程序的附加贡献；扁平苔藓以T_H1反应为主，但可能受可变I型干扰素活性调节。

1. 3.
   治疗抵抗疾病中的免疫偏移
   针对经典疾病通路生物制剂的治疗抵抗是否与这些附加免疫通路干扰应答相关是核心问题。对多种T_H17通路抑制剂（抗TNF、抗IL-17、抗IL-12/23、抗IL-23）耐药的银屑病患者分析显示，其皮损中IFN-α/β水平较应答者显著升高，定量证实耐药皮损中I型干扰素表达超过T_H17特征表达，提示I型干扰素通路转为优势是耐药的基础，且该增强的I型干扰素反应是绝对的，并非T_H17活性降低的结果，反而伴随T_H17、T_H1、T_H2转录程序的同时上调，表明I型干扰素驱动广泛的代偿性免疫激活。AD中对T_H2靶向治疗的耐药同样关联非T_H2通路偏移：研究显示抗IL-4R阻断无应答AD患者T_H1反应增强、转为优于T_H2通路；另有研究证实抗T_H2治疗失败患者中T_H17激活增强，这种差异是否反映患者人群种族差异或独特疾病轨迹尚待明确。更广泛地，驱动免疫重编程转向替代优势通路、赋予治疗抵抗的分子机制仍未完全阐明。
2. 4.
   矛盾反应中的免疫偏移与表型转换
   除治疗抵抗外，免疫偏移也见于治疗诱导的矛盾反应，可定义为初始治疗有效后仍出现的表型转换，常发生于与原皮损不同的解剖部位。典型例子是抗TNF诱导的矛盾性银屑病，发生率约5%，通常表现为累及手掌、足底、头皮的银屑病样皮损，其特征为浆细胞样树突状细胞持续活化驱动的显著I型干扰素特征，在无TNF介导的成熟信号时无法消退。其他矛盾反应包括IL-17阻断期间银屑病向湿疹表型转换、IL-4R阻断期间湿疹向银屑病转换。这些表现可能更代表特定免疫阻断条件下潜在对立疾病表型的暴露：约2–6%银屑病患者出现矛盾性湿疹，可能反映抗IL-17A诱导的从T_H17到T_H2驱动炎症的代偿性免疫偏移，解除了潜伏特应性易感性；反之，IL-4受体阻断可能诱导从T_H2到T_H17介导免疫的 reciprocal 偏移，导致AD患者出现银屑病样斑块。近期还有IL-23及IL-12/23阻断患者的类大疱性类天疱疮矛盾反应报道，可能为真正的类天疱疮病，伴BP180、BP230自身抗体形成、真皮-表皮交界线性免疫球蛋白沉积及表皮下水疱；转录组分析提示从T_H17优势转向T_H2优势，附加共优势巨噬细胞特征，与经典大疱性类天疱疮分子谱一致。
3. 5.
   免疫连续体与免疫偏移概念
   这些观察共同支持“免疫连续体”概念，即由主要炎症通路间的动态平衡调控。生理状态下，T_H17、T_H2、T_H1、I型干扰素与中性粒细胞免疫程序共存于严格调控的平衡中，通过相互抑制与强化作用维持皮肤免疫稳态。I型干扰素通路是银屑病T_H17程序的上游启动因子，通过促进髓样树突状细胞活化、产生TNF与IL-23，进而驱动T_H17极化；T_H17通路中，TNF抑制I型干扰素表达，IL-17A与IL-17F抑制角质形成细胞来源、驱动T_H2免疫的关键上皮细胞因子胸腺基质淋巴生成素（TSLP）；T_H2程序中，IL-4与IL-13抑制树突状细胞产生IL-23与IL-12，分别限制T_H17与T_H1介导炎症。这种精细的免疫平衡可在特定条件下偏移：耐药银屑病中观察到自发性T_H17向I型干扰素偏移，机制未明；也可在治疗诱导下发生，即持续通路特异性抑制暴露同一体内潜在炎症程序，包括TNF阻断下的T_H17向I型干扰素转换、IL-17阻断下的T_H17向T_H2转换、IL-23阻断下的T_H17向T_H2+巨噬细胞转换，这些免疫偏移可导致表型转换，在易感个体中引发矛盾反应。AD治疗抵抗疾病中也有T_H2向T_H1或T_H2向T_H17转换报道，IL-4受体阻断下的T_H2向T_H17偏移可致矛盾性银屑病。此外，狼疮中IFNAR阻断后存在I型干扰素向T_H17偏移，引发矛盾性银屑病样反应，提示这些通路存在相互调控。
4. 6.
   治疗意义
   免疫偏移构成重大治疗挑战。高选择性生物制剂革新了炎症性皮肤病管理，但单向通路阻断可能破坏免疫平衡，放大替代炎症回路。此外，使用额外单通路阻断治疗矛盾反应，有极高风险重新激活原发病，导致“翻转”现象：银屑病患者在抗IL-17相关矛盾性湿疹中使用T_H2阻断，可能重新加剧潜在的T_H17主导银屑病；反之，抗IL-4R治疗的矛盾性T_H17反应不应以抗IL-17治疗，因极高风险加重潜在特应性皮炎。因此，免疫偏移驱动疾病的治疗可能需要更广泛的免疫调节策略，同时针对原发疾病与新优势免疫通路。在此背景下，分子免疫分型成为识别治疗失败或矛盾反应时活跃炎症程序、指导合理治疗选择的关键。除传统免疫抑制剂外，靶向多通路的小分子抑制剂（如JAK抑制剂，可调控T_H1、T_H2、T_H17信号）可能在耐药与矛盾疾病状态中特别有效。但JAK抑制剂诱导的脓疱型银屑病也说明，阻断广泛适应性T细胞反应可能允许未靶向的先天免疫通路转为优势，引发矛盾性中性粒细胞驱动炎症反应。TYK2抑制剂因同时作用于I型干扰素与IL-23/T_H17信号，可能是I型干扰素优势银屑病（含治疗抵抗疾病与抗TNF诱导矛盾性银屑病）的优选，但耐药病例的选择应基于分子证实I型干扰素通路优势，而非仅凭临床表象推断。未来治疗策略可能包括旨在重建炎症连续体免疫平衡的多特异性抗体或合理联合策略，将分子免疫分型整合入临床决策，对实施自适应、精准治疗以恢复免疫平衡、减少治疗循环至关重要。
5. 7.
   总结与展望
   炎症性皮肤病日益被认为是存在于连续分子图谱上的动态免疫紊乱，而非由单一优势通路定义的固定实体。累积证据显示，免疫优势可随时间自发或在靶向治疗压力下发生转换，导致治疗抵抗与表型切换。矛盾反应仅是伴明显表型改变的极端免疫偏移表现，而免疫重编程常无明显临床对应改变。这一局限凸显了基于表型疾病管理的不足，并将分子免疫分型定位为检测免疫通路优势变化、指导合理治疗调整的必要工具。将免疫分型整合入常规临床实践，有望实现自适应、精准治疗策略，恢复免疫平衡，减少治疗循环，改善全谱系炎症性皮肤病的长期疾病控制。