《Journal of Advanced Research》：Evening circadian preference as a potential risk factor for cancer-depression comorbidity: a comprehensive analysis from population cohort to molecular insights
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摘要（Abstract）
引言（Introduction）：癌症与抑郁症常共患并导致不良预后，昼夜节律紊乱是促成因素之一，但其在共病发生中的确切作用尚待阐明。
目的（Objectives）：探讨晚型昼夜节律偏好（Evening chronotype）与癌症-抑
摘要（Abstract）
引言（Introduction）：癌症与抑郁症常共患并导致不良预后，昼夜节律紊乱是促成因素之一，但其在共病发生中的确切作用尚待阐明。
目的（Objectives）：探讨晚型昼夜节律偏好（Evening chronotype）与癌症-抑郁共病（Cancer-depression comorbidity）的关联，并探索潜在的共享生物学通路。
方法（Methods）：研究人员利用英国生物样本库（UK Biobank）前瞻性数据（N=299,155），考察晚型昼夜节律偏好经不同转归路径（基线→共病、癌症→共病、抑郁→共病）发展为共病的风险。应用两样本孟德尔随机化（Two-sample Mendelian Randomization, MR）及多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）进行因果推断与遗传分层。整合基于汇总数据的孟德尔随机化（Summary-data-based MR, SMR）、共定位（Colocalization）分析及免疫细胞浸润分析，探究共享的生物钟相关基因（Circadian Clock-Related Genes, CRGs）及通路。
结果（Results）：晚型昼夜节律偏好显著增加健康基线发展为总体癌症、结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）及乳腺癌（Breast Cancer, BCa）共病的风险（完全校正风险比Hazard Ratio, HR分别为1.30、1.55和1.43），亦增加癌症诊断后继发抑郁的风险（HR分别为1.29、1.50和1.34）。亚组分析确定女性、吸烟者和低收入人群为昼夜节律干预优先人群。遗传学分析发现同时具备晚型表型且晨型PRS低者风险最高。5个关键CRGs（GAL、ALAS1、SUCNR1、PTK2、DDIT3）对癌症与抑郁均显示一致的风险或保护效应，涉及共享的神经内分泌及代谢通路。GAL及SUCNR1/PTK2与肥大细胞（Mast cells）和CD8+T细胞浸润显著相关，提示昼夜节律紊乱经神经-内分泌-免疫失调致共病的通路。
结论（Conclusion）：晚型昼夜节律偏好是癌症-抑郁共病（尤乳腺癌和结直肠癌）的独立潜在危险因素。评估癌症患者昼夜节律类型（Chronotype）并给予针对性昼夜节律干预，可为预防共患抑郁提供新策略。
论文解读：晚型昼夜节律偏好（Evening Chronotype）作为癌症-抑郁共病潜在危险因素的综合分析
研究背景与立题依据
癌症与抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）常共同发生，共病可使抗肿瘤治疗不依从率加倍并使全因死亡风险升高约33%，严重影响患者预后。既往研究多聚焦单一疾病模型，忽视了二者通过共享致病机制（如激素节律、代谢稳态及免疫功能失调）交互影响的可能性。昼夜节律系统由下丘脑视交叉上核（Suprachiasmatic Nucleus, SCN）主控，通过核心时钟基因（CLOCK、BMAL1、PER、CRY）的转录-翻译反馈环路调控睡眠-觉醒周期及激素分泌等生理功能。昼夜节律偏好即"时型"（Chronotype），分为晨型（Morning type/Larks）、晚型（Evening type/Owls）及中间型。晚型人群更易出现昼夜节律失调即"社交时差（Social Jetlag）"，已被报道与精神障碍（含抑郁）及某些癌症（尤其激素依赖性肿瘤）风险升高相关，但其是否及如何特异性促进癌症-抑郁共病尚不清楚。本研究旨在从流行病学队列、遗传学及分子层面系统阐明晚型昼夜节律偏好与癌症-抑郁共病的关联及共享生物学机制。
本研究由四川大学华西医院Liansha Tang、Yiling Du等学者完成，发表于《Journal of Advanced Research》。
主要关键技术方法概述
研究人员采用英国生物样本库（UK Biobank）前瞻性队列（N=299,155，排除基线患癌或抑郁者），依据问卷定义晨型/晚型时型（Chronotype），通过ICD-9/ICD-10代码判定总体癌及特定部位癌症、通过PHQ-2/PHQ-9量表结合住院记录判定抑郁，定义三种动态转归路径（基线→共病、癌症→共病即继发抑郁、抑郁→共病即继发癌）并用多变量Cox比例风险模型计算HR。构建晨型多基因风险评分（Morning Chronotype PRS）基于351个独立SNP用lassosum法，分析PRS与时型表型的交互作用。开展两样本孟德尔随机化（Two-sample MR）用340个独立SNP为工具变量探究晨型与乳腺癌（BCa）、前列腺癌（PCa）、结直肠癌（CRC）及抑郁的因果关联。筛选371个生物钟相关基因（Circadian Clock-Related Genes, CRGs），通过基于汇总数据的孟德尔随机化（Summary-data-based MR, SMR）联合共定位分析（Colocalization）鉴定对癌和抑郁均有一致效应的CRGs。利用GEO数据集及CIBERSORT算法评估关键CRGs表达与肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）中22种免疫细胞亚型浸润的相关性，并通过TISCH2数据库行单细胞转录组验证细胞类型特异性表达。
研究结果
Participants' characteristics and comorbidity（研究对象特征与共病分布）
纳入299,155名受试者，随访中新发癌症-抑郁共患病例906例，其中乳腺癌（269例）、前列腺癌（143例）、结直肠癌（103例）共病数最多故进入后续癌种特异性分析。共病组具较高比例吸烟、肥胖、低收入及糖尿病特征。
Associations between evening chronotype and comorbidity（晚型时型与共病的关联）
多变量Cox模型显示，校正社会人口学、生活方式及癌种特异危险因素后，晚型时型显著升高总体癌、CRC及BCa从健康基线发展至共病的风险（完全校正HR=1.30、1.55、1.43）；晚型亦显著升高确诊癌后继发抑郁的风险（HR=1.29、1.50、1.34）。晚型时型与前列腺癌共病风险无显著关联，在"抑郁→癌共病"路径上亦多无统计学意义。
Stratified analysis and interaction tests（分层分析与交互检验）
分层分析示晚型对共病的危害效应在女性（整体癌HR=1.60）、不吸烟人群、低收入及失业者中更显著（交互P<0.05）。CRC共病中低收入修饰效应贯穿三条转归路径（CRC→共病时低收HR=4.62）。BCa中较高教育程度亦增强风险。PCa仅在非白人PCa→共病路径有显著交互。
Sensitivity analysis（敏感性分析）
排除同日转归病例及完整病例再分析，效应估计与显著性水平基本不变，证实主结果稳健。
Associations between morning chronotype PRS and comorbidity（晨型PRS与共病关联）
高晨型PRS是共病保护因素（整体基线→共病HR=0.73，癌→共病HR=0.76，抑郁→共病HR=0.87）。时型表型与PRS存在显著交互：晚型表型且低晨型PRS者共病风险最高（整体基线→共病HR=1.46），而晚型但携带高晨型PRS者风险被削弱至不显著，提示遗传晨型倾向可部分抵消行为晚型的风险。
MR analysis between morning chronotype and cancer/depression（晨型与癌/抑郁的MR分析）
遗传预测的晨型显著降低BCa（OR=0.94）、CRC（OR=0.93）及抑郁（OR=0.96）风险，与PCa无显著因果关联，反向MR未见疾病对时型的因果效应。
SMR and colocalization analysis between CRGs and cancer/depression（CRGs的SMR与共定位分析）
SMR鉴定出在癌与抑郁中均有一致效应的CRGs：ALAS1高表达保护BCa和抑郁；GAL及SUCNR1高表达为BCa和抑郁共有危险因素；GAL及PTK2高表达为PCa和抑郁共有危险因素；DDIT3高表达保护CRC和抑郁。其中ALAS1-抑郁、GAL-BCa达强共定位证据（PP.H4≥0.7），GAL-抑郁及GAL-PCa达中等共定位证据。常规两样本MR验证了上述基因表达-疾病因果方向的一致性。
GO and KEGG analysis（功能富集分析）
5个关键CRGs显著富集于内分泌过程、趋化调节、PI3K/AKT信号调控（Biological Process, BP）；细胞组分（Cellular Component, CC）富集于应力纤维及神经元棘；分子功能（Molecular Function, MF）富集于神经肽激素活性。KEGG富集于癌症中转录失调、脂质与动脉粥样硬化等通路。
Correlation between CRGs and immune cells（CRGs与免疫细胞相关性）
GAL和PTK2表达与静息肥大细胞及CD8+T细胞丰度负相关；SUCNR1与CD8+T及NK细胞负相关；ALAS1和DDIT3与初始/静息CD4+记忆T细胞负相关，提示昼夜节律基因通过影响TME免疫组成参与共病机制。
Single-cell expression profiles（单细胞表达谱）
ALAS1广泛表达并于BCa恶性细胞及巨噬细胞高表达；GAL富集于BCa和PCa恶性细胞及成纤维细胞；SUCNR1主要在单核/巨噬细胞；PTK2位于PCa基质（肌成纤维、内皮）；DDIT3在CRC成纤维、B细胞及恶性细胞表达，表明靶基因主要通过肿瘤或基质区室间接调控T细胞招募与功能。
讨论与结论翻译
讨论指出晚型时型经内源性昼夜节律与社会作息错位引起神经内分泌（5-HT/DA能通路抑制、HPA轴亢进、性激素波动）、代谢（胰岛素抵抗）及慢性炎症（IL-6等升高、褪黑素Melatonin抑制）多途径失调，叠加癌症本身及治疗对生物钟的进一步破坏（化疗干扰SCN时钟基因、内分泌治疗致性激素振荡、放疗致菌群-脑轴改变），协同放大神经-内分泌-免疫紊乱促发共患抑郁。女性因较短固有昼夜周期对晚型更敏感且HPA-HPG轴交互作用更强故风险更高；吸烟加剧炎症氧化应激具协同效应；不同癌种异质性反映激素介导差异（PCa无显著关联可能与雄激素轴对时型诱导褪黑素波动不敏感有关）。分子层面GAL（甘丙肽Galanin）受昼夜节律调控并在SCN呈双峰表达，其过表达抑制5-HT及去甲肾上腺素（Noradrenaline, NA）神经元促抑郁，同时在某些激素敏感肿瘤中具促增殖作用，是连接昼夜节律紊乱—抑郁—肿瘤的枢纽基因；ALAS1（δ-氨基酮戊酸合成酶1）为BMAL1-NPAS2调控的血红素合成限速酶，高表达具抗肿瘤药物增敏及神经元保护双重益处；SUCNR1（琥珀酸受体）/PTK2（ focal Adhesion Kinase, FAK）/DDIT3（CHOP）分别通过代谢-免疫及内质网应激-细胞质量监控参与共病保护或风险调控。免疫分析提示GAL-肥大细胞轴及SUCNR1/PTK2-CD8+T细胞抑制是昼夜节律紊乱致共病的重要免疫介质。
结论（Conclusion）：晚型昼夜节律偏好（Evening chronotype）是癌症-抑郁共病——尤其是乳腺癌和结直肠癌共病——的独立潜在危险因素。同时具备晚型表型及低晨型遗传倾向的个体为最高危亚组。本研究为共病风险提供了关键生物钟基因及其所涉神经内分泌、代谢和免疫调节网络的重要分子见解。临床实践中，对癌症患者评估时型（Chronotype assessment）并针对高危亚群实施基于昼夜节律的干预（如光照疗法Light therapy、定时进食Time-restricted feeding、睡眠卫生Sleep hygiene），可能成为预防共患抑郁的新策略，最终改善患者预后。
