综述：含非常规原子的天然产物：结构、生物合成途径与生物活性解析

《Natural Product Reports》：Natural products with atypical atoms: unveiling structures, biosynthetic pathways, and bioactivities

　　

涵盖范围：1944–2025。自然界的生物合成库远远超出了传统 CHON(S) 化学的范畴，包含一类罕见但多样的天然产物，其分子中整合了非常规元素，如砷、硒、氟、碘、硼和钒。这些代谢物揭示了生命体系如何通过酶催化与自发化学过程两类策略利用非常规原子。生物性 C–F 键与 Se–C 键形成、依赖 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的砷甲基化，以及非酶促硼络合，均体现出自然界在克服极端能量障碍或配位限制方面的化学创造力。尽管这类化合物数量稀少，但其在解毒与氧化还原调控（As、Se）、防御与信号传导（F、I、B）中具有关键生态和生理功能，在某些情况下还支撑全球生物地球化学循环（Mo、V）。在结构层面，这些化合物表现出卓越的化学稳定性、氧化还原多样性以及金属–配体多样性。在功能层面，这些发现拓展了对酶进化、化学防御策略以及海洋与陆地生态系统中共生代谢的认识。近期基因组学与生物化学研究进展揭示了新的非常规天然产物家族及其形成所依赖的特化酶。综合来看，这些发现界定了生物源化学的边界，并凸显了可持续生物催化与药物发现的潜在方向，尤其是在连接生物化学与合成化学的氟化、硒化与硼化途径方面。

1. Introduction

本文围绕“含非常规原子的天然产物”展开综述，系统讨论硒、氟、碘、砷、硼以及过渡金属等非常规元素在天然产物中的结构呈现、生物合成逻辑与生物学功能。引言部分指出，传统天然产物主要由碳、氢、氮、氧等常见生源元素构成，而含硒、氟、碘、硼等元素的代谢物仅占极小比例，但其原子组成的异常性常带来独特化学反应性、特殊生物合成路径及专属性生物活性。文章强调，这类元素在细胞内浓度通常极低，且具有鲜明的化学属性，例如硒的氧化还原敏感性、氟的高电负性、硼的路易斯酸性，这些都对酶催化加工提出挑战。尽管如此，自然界仍演化出能够选择性引入这些元素的酶系统，从而赋予产物不同于常规天然产物的脂溶性、代谢稳定性和氧化还原特征。作者据此提出，有必要从统一视角比较不同非常规元素天然产物的化学空间、生物合成原则与生态功能。

2. Boron-containing natural products

本节综述微生物来源含硼天然产物，重点在于其独特的硼酸酯/硼酸盐络合结构、聚酮来源骨架以及多样生物活性。总体上，此类分子多富含多羟基，通过后期硼络合形成稳定中心配位结构。作者指出，¹¹B 核磁共振（NMR）等非破坏性分析方法推动了该类化合物的发现与解析。

2.1. Tartrolons

Tartrolon 家族是最具代表性的微生物含硼大环二内酯。该家族中 tartrolon B、C、E 均为含硼成员，特征在于两个对称或拟对称聚酮单元通过酯键二聚，形成富氧大环二内酯骨架。其核心骨架由反式酰基转移酶型 I 类聚酮合酶（trans-AT type I PKS）构建，以 d-乳酸来源起始单元出发，经乙酸/丙二酸来源延伸单元逐步延长，并由酮还原酶（KR）、脱水酶（DH）、烯酰还原酶（ER）等结构域调控氧化态与立体化学。链延伸结束后，硫酯酶（TE）结构域介导释放与二聚，形成宏环。硼的引入被认为发生于大环形成之后，由环境中的硼酸与四个羟基发生非酶促络合，生成稳定的中心硼络合体。该过程不改变既有立体化学框架，是该类化合物反复出现的生物合成逻辑。生物活性方面，tartrolon B 对革兰氏阳性菌具有较强抗菌活性；tartrolon C 表现杀虫活性；tartrolon E 对恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）具有纳摩尔水平抗寄生虫活性，并具有较高选择指数，且来源于船蛆鳃部共生菌的发现提示其可能参与宿主防御。

2.2. Boromycins

Boromycin 是首个被鉴定的天然含硼化合物，具有 26 元大环内酯骨架、多个醚桥和中心硼–氧配位位点，并含有后期引入的 d-缬氨酸片段。其骨架由 I 型模块化聚酮合酶（type I modular PKS）合成，使用甘油来源三碳起始单元和多次乙酸/丙二酸延伸，部分甲基来自甲硫氨酸依赖后修饰。骨架释放后经历大环化，再引入 d-缬氨酸，并最终通过与硼酸的非酶促反应形成硼配位中心。其衍生物包括 N-甲酰基、N-乙酰基及去缬氨酸类似物。Boromycin 对革兰氏阳性菌，包括结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis），显示强效抗菌活性，其作用机制与钾离子载体（K⁺ ionophore）功能相关，可耗散膜电位；同时还具有抗疟原虫、抗弓形虫和抗 HIV-1 活性。

2.3. Aplasmomycins

Aplasmomycin A、B、C 属于另一类含硼大环二内酯，具有对称 40 碳骨架和由四个羟基形成的中心硼络合结构。其生物合成沿袭聚酮骨架组装、宏环形成、后期硼络合的共同模式，但起始单元同样为甘油来源三碳片段。脱硼前体在硼酸存在下可转化为最终产物，支持硼引入主要为后期非酶促过程。B、C 分别为后期乙酰化衍生物。生物活性方面，Aplasmomycin A 兼具抗革兰氏阳性菌与体内抗疟作用；单乙酰化和双乙酰化会削弱抗菌与离子转运能力，提示硼配位环境及骨架柔性对构效关系至关重要。

2.4. Borophycin

Borophycin 来源于蓝细菌，具有由两个相同单体组成的对称大环二内酯结构，中心硼原子通过二醇片段形成硼酸酯。其结构呈盘状离子载体特征：中心亲水，外围疏水。生物合成被推定为聚酮途径，经乙酸来源 C₂ 单元及甲硫氨酸来源甲基组装，随后二聚成环并发生后期硼络合。该化合物对多种肿瘤细胞具有细胞毒活性，并显示抗 HSV-2 活性。

2.5. Hyaboron

Hyaboron 是一类结构上更为不对称的含硼大环二内酯，由两个化学性质不同的聚酮单元构成，含有环氧、缩酮、酮等复杂官能团。虽然其生物合成尚未完全阐明，但推测仍符合 PKS 骨架组装、宏环化及晚期硼络合框架。该分子兼具免疫调节、抗菌、抗真菌、抗寄生虫及细胞毒活性。机制研究显示其通过作为 K⁺ 离子载体打乱胞内钾稳态，激活 NLRP3 炎性小体（NLRP3 inflammasome），促进白细胞介素-1β（IL-1β）成熟与分泌。

2.6. Autoinducer-2

Autoinducer-2 是最特殊的含硼天然产物之一，以呋喃糖基硼酸二酯形式存在，是细菌群体感应（QS）中的经典跨物种信号。其生物合成来源于 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）循环，经 Pfs 与 LuxS 作用生成 4,5-二羟基-2,3-戊二酮（DPD）；后者在富硼环境中与硼酸发生非酶促络合形成活性信号分子。该硼结合形式可被海洋细菌中的 LuxP 受体识别，而在大肠杆菌（Escherichia coli）中则可由不含硼的形式被 LsrB 识别。文章还提到其可能通过宿主–微生物互作影响肿瘤微环境、肠道黏膜免疫与肺部炎症，但相关机制仍待明确。

3. Fluorine-containing natural products

含氟天然产物极为稀少，但其化学与生态效应极为突出。文章强调，氟在地壳中并不少见，但由于氟离子强水合、弱亲核，以及 C–F 键极强，生物体系极难形成和转化有机氟结构，因此真正的天然有机氟化合物数量极其有限。

3.1–3.4 主要类型与功能

植物中最经典的含氟天然产物是氟乙酸及其相关代谢物。氟乙酸广泛存在于多种植物中，尤其在某些有毒植物种子和幼叶中富集，作为高效化学防御分子。摄入后其代谢为氟柠檬酸，后者不可逆抑制三羧酸循环中的乌头酸酶，导致呼吸代谢崩溃。部分植物还可将氟乙酰辅酶 A（fluoroacetyl-CoA）引入脂肪酸合成，形成 ω-氟代脂肪酸，作为“前毒素”在捕食者体内经 β-氧化释放氟乙酸。植物中 C–F 键形成酶仍未被解析，提示其可能采用区别于微生物氟化酶（fluorinase）的新型催化策略。

在微生物中，链霉菌（Streptomyces cattleya）是最经典的产氟菌株，可合成氟乙酸和 4-氟-l-苏氨酸。其代谢能力依赖特异氟化酶，将无机氟引入有机骨架，是目前已知唯一生物性 C–F 键形成机制的核心代表。4-氟-l-苏氨酸具有抗菌活性。另一重要含氟天然产物是 nucleocidin，其由 Streptomyces calvus 产生，具有罕见的 4′-氟-5′-磺酰胺腺苷骨架，显示抗锥虫和抗菌作用。总体而言，微生物含氟代谢物主要作为生态竞争中的化学武器，其稀有性既反映环境中可利用氟有限，也体现氟化学的高代谢成本。

4. Arsenic-containing natural products

本文将含砷天然产物划分为解毒/储存型与高活性毒性型两个谱系。海洋食物网中常见的 arsenobetaine、arsenosugars 与 arsenocholine 多为低毒稳定形态，主要承担砷的储存、转运与排泄功能。其生物合成通常经无机砷摄取、依赖 SAM 的甲基化及后续氧化还原转化完成，其中海藻 arsenosugars 是多类有机砷代谢物的重要前体。

与之相对，arsenolipids 由于脂溶性强，更易穿越膜并在组织中累积，具有更高细胞毒性，可扰动脂质代谢与线粒体功能。Arsenicin A 则是极其特殊的多砷笼状天然产物，具有类金刚烷样 As–O 笼形骨架，是自然界首个多砷有机化合物代表。其生物合成机制尚不清晰，但可能涉及无机砷单元的氧化偶联与重排。该化合物对革兰氏阳性菌及多种肿瘤细胞表现出显著活性，作用可能与氧化应激、膜蛋白扰动以及与蛋白巯基/硒醇基结合有关。

此外，甲基亚砷酸（MMA(iii)）和二甲基亚砷酸（DMA(iii)）等三价甲基化砷种虽不稳定，却在微生物“化学战”中扮演关键角色。某些细菌可通过 ArsM 甲基转移酶将亚砷酸转化为高毒三价甲基砷并外排，以抑制竞争者；而 arsH、arsP、arsN 等抗性基因则提供防御。Arsinothricin 作为 Burkholderia 来源广谱抗生素，也体现了砷基天然产物从解毒中间体走向主动攻击分子的演化方向。

5. Selenium-containing natural products

含硒天然产物部分重点呈现 Se–C 键构建的突破性发现。Selenoneine 是麦角硫因的硒类似物，也是近年最重要的微生物小分子含硒天然产物之一。其生物合成由 sen 基因簇介导：SenC 将硒化物转化为硒代磷酸（SeP），SenB 利用 UDP-糖生成硒代糖，SenA 再将硒代糖与 hercynine 偶联，生成硒氧化物中间体，后经自发 Cope 消除或还原得到 selenoneine。该途径代表了自然界构建 Se–C 键的非蛋白性新机制。Selenoneine 具有优异抗氧化性、抗黑色素生成作用，并可缓解甲基汞毒性、改善肿瘤和脂肪肝模型表型。

Selenocysteine 虽是经典硒代氨基酸，但文中强调其不仅是蛋白质组成单元，也是功能性天然产物相关讨论的重要组成部分。其通过特殊的 UGA 重编码机制插入蛋白，依赖 SelD、SelA、SelB 及 SECIS 元件完成。在某些微生物中还存在非经典生物合成路线。研究显示，selenocysteine 可通过靶向硫氧还蛋白还原酶 1（TrxR1）诱导活性氧（ROS）积累、线粒体功能障碍及凋亡，并在寿命延长、神经保护等模型中表现活性。

Ovoselenol 是新近发现的含硒咪唑类天然抗氧化剂，其生物合成同样使用 SenC/SenB 产生的硒代糖，随后由非血红素铁依赖氧化酶 OvsA 将硒引入组氨酸咪唑环 C-5 位，最终经 OvsM 甲基化形成产物。该发现扩展了微生物硒代谢的化学空间，并提示天然 Se–C 键化学远较既往认识丰富。

6. Iodine-containing natural products

含碘天然产物主要来源于海洋生物及其相关微生物。文章总结了数类代表性分子：3,6-二碘咔唑具有抗菌活性；2-碘苯甲酸甲酯是较早发现的天然挥发性有机碘化物，可能与微生物通信或防御有关；miuraenamide B 是含碘环状缩酯肽，其生物合成涉及 PKS/NRPS 杂合体系及黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）依赖卤化酶介导的酪氨酸碘化。Tasihalides A 和 B 则是极罕见的含碘二萜，可能源于红藻，通过卤化触发的环化反应构建笼状骨架。Phomopchalasin F 和 H 为补碘培养条件下真菌产生的碘代代谢物，具有一定细胞毒性。Calicheamicins 的含碘类似物最具药理意义，这类烯二炔抗肿瘤抗生素含有复杂糖基、三硫触发基团和碘代芳香片段，表现出极强的抗菌与 DNA 断裂活性，反映了卤化修饰对药效提升的重要性。

7. Transition metal-containing natural products

最后，文章讨论了含过渡金属天然产物，重点为钒和钼。钒部分中，amavadin 是目前唯一已知非蛋白性小分子含钒天然产物，来源于毒蝇伞，具有罕见的八配位非氧钒(IV)中心和两分子 HIDPA 配体形成的螯合结构。尽管其体内功能尚不明确，但体外显示过氧化物酶样、过氧化氢酶样和氧化催化活性。Vanabins 则是海鞘等生物中负责钒储存与转运的富半胱氨酸蛋白。钒依赖卤过氧化物酶和钒依赖固氮酶进一步说明钒在卤化反应和氮循环中的重要生物催化作用。

钼部分指出，天然含钼产物几乎完全以辅因子形式存在。钼辅因子（Moco）基于蝶呤骨架（molybdopterin）构建，通过二硫烯配位支持黄嘌呤氧化酶、亚硫酸氧化酶、硝酸还原酶等多类酶催化氧转移与氧化还原反应。铁钼辅因子（FeMoco）则是固氮酶核心活性中心，具有 [(MoFe₇S₉C)-homocitrate] 独特簇结构，赋予生物固氮及对 CO、CN^? 等替代底物的转化能力。作者借此强调，非常规元素不仅存在于小分子天然产物，也深度参与核心代谢与全球生物地球化学循环。

8. Conclusions

结论部分指出，含非常规元素天然产物共同展示了生命化学的边界扩展能力。不同元素通过截然不同的策略被整合进天然产物：如依赖 SAM 的砷甲基化、依赖 SeP 的硒代谢、氟化酶催化的 C–F 键形成、非酶促硼络合、卤化酶辅助碘化，以及钼、钒在辅因子中的精细配位。尽管其数量稀少，但这些分子在解毒、氧化还原稳态、生态防御、群体信号与基础代谢中发挥关键作用。作者进一步指出，这一领域对生物催化、药物发现、基因组挖掘、金属蛋白质组学（metalloproteomics）与代谢组学（metabolomics）具有重要启发意义，也预示着未来可通过冷冻电镜、同位素示踪及机器学习途径发掘更多隐藏于海洋共生体系和未培养微生物中的非常规元素天然产物。