综述：人参皂苷Rh2与Rg3在一线联合疗法中的应用：耐药三阴性乳腺癌临床快速转化前景

《Journal of Ginseng Research》：Ginsenosides Rh2 and Rg3 in First-line Combination Therapy: Prospects for Rapid Clinical Translation in Drug-Resistant Triple-Negative Breast Cancer

　　

三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）被定义为雌激素受体（estrogen receptor, ER）、孕激素受体（progesterone receptor, PR）及人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2, HER2）均呈阴性的乳腺癌亚型，是目前侵袭性最强的乳腺癌类型之一，具有高转移潜能、预后差及治疗选择有限的特点。尽管已开展大量临床研究，但由于TNBC固有的异质性及以P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）过表达为主要介导因素的多药耐药（multidrug resistance, MDR）的快速出现，患者生存率的持久改善仍十分有限。富集P-gp的癌症干细胞常在初始化疗后存活，导致肿瘤再增殖并驱动复发。因此，能够清除异质性耐药肿瘤细胞群体的有效一线策略亟待开发。 人参（Panax ginseng）来源的人参皂苷因具有强效抗癌活性与优良的安全性特征，日益受到关注。其中，原人参二醇型人参皂苷Rg3与Rh2展现出突出的转化潜力，正作为候选辅助或一线药物被积极研究。其多重作用——包括针对TNBC的抗癌活性、P-gp抑制作用、MDR增敏、正常细胞保护作用、与现代纳米药物递送系统的相容性，以及已有的临床前与临床数据——均支持其在克服TNBC耐药方面的应用价值。本综述总结了Rg3与Rh2作为多靶点药物的证据，表明二者可增强TNBC治疗效果，加速其在耐药TNBC中的临床应用进程。

1. 1.
   引言
   乳腺癌影响约千分之一的人群，死亡率约为20%，其中黑人女性的三阴性乳腺癌（TNBC）患病率是白人女性的近两倍，疾病负担尤为突出。TNBC仅占所有乳腺癌病例的10%左右，却在乳腺癌相关死亡中占据显著比例，五年生存率依种族不同仅为15%至35%。TNBC临床病程进展快，早期转移、复发率高且对传统化疗反应差，是最致命的乳腺癌亚型之一。由于TNBC缺乏ER、PR及HER2表达，无法采用在其他乳腺癌亚型中已显著改善预后的受体靶向治疗，患者主要依赖高细胞毒性化疗方案。然而，TNBC常表现出多药耐药（MDR）表型，其核心机制之一是P-糖蛋白（P-gp）过表达，该蛋白可主动外排化疗药物，阻碍细胞内药物蓄积，导致疗效不佳、早期复发及治疗的持久性受限。近年来，免疫检查点抑制剂及靶向小分子药物在TNBC中开展了探索，包括聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly(ADP-ribose) polymerase, PARP）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）、AKT、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase, PI3K）及Src激酶抑制剂等，但这些药物仅在特定分子亚群中显示获益，受限于TNBC的分子异质性，尚未有标准化方案能显著改善总体预后。植物来源化合物因安全性高、可及性强及长期人类使用历史而备受关注，其中人参已被广泛研究证实具有免疫调节、神经保护、心脏保护、抗糖尿病、抗病毒、抗衰老、抗炎及抗癌等多种药理活性，其提取物目前正处于临床评估阶段。但粗人参提取物含有大量未表征成分，如酸性多糖或多酚，临床应用中重复性较差，因此聚焦于结构明确、剂量特征清晰的纯化人参皂苷是开发临床适用治疗药物的关键。人参皂苷是人参的主要生物活性成分，其含量随植物种类、生长年限及提取方法而异，目前已鉴定出100余种，主要分为原人参三醇型（protopanaxatriol-type, PPT）与原人参二醇型（protopanaxadiol-type, PPD）两大类，具有抗氧化、抗衰老、抗动脉粥样硬化、抗糖尿病、抗癌、抗炎等多重药理作用。PPD型人参皂苷因抗癌潜力受到更多关注，代表性成分包括Rh2、Rg3、Rb1、Rb2、Rp1及化合物K等，其中Rg3与Rh2因丰富的机制研究与临床前验证成为最具潜力的抗癌候选物。二者是在鲜人参蒸制干燥转化为红参的过程中特异性生成的成分，这也解释了红参相较于其他人参制剂具有更优药理及健康促进效应的原因。本综述通过整合临床前证据及提出的机制模型，聚焦Rg3与Rh2在TNBC中的抗癌活性、P-gp抑制作用及与现代药物递送平台的相容性，探讨其临床开发的理论依据。
2. 2.
   推动Rg3或Rh2作为TNBC有效药物的应用前景
   TNBC是一种高度异质性的恶性肿瘤，缺乏ER、PR与HER2表达限制了受体靶向治疗的疗效，转录组学分析进一步将其分为4至5种分子亚型，各亚型生物学行为及治疗反应存在显著差异，因此理想的TNBC治疗药物需在遗传与表型多样性层面均显示有效性，以实现广泛的临床应用。在此背景下，人参皂苷Rg3与Rh2具备多项独特的药理优势，使其成为TNBC临床应用的强候选者。首先，Rg3与Rh2不仅在体外实验中显示出强效抗癌活性，在体内模型中同样得到验证。在代表性TNBC细胞系（如人源MDA-MB-231与鼠源4T1细胞）的研究中，二者均能抑制细胞增殖、诱导凋亡并降低转移潜能；在小鼠异种移植及转移性乳腺癌模型中，两种化合物均可显著减小肿瘤体积并抑制转移扩散，临床前系统的有效性已得到充分证实。其次，TNBC缺乏有效的分子靶向治疗，化疗（尤其是紫杉类与蒽环类药物）仍是主要治疗手段，但大量证据表明P-gp过表达是化疗耐药的关键机制，多西他赛、紫杉醇（paclitaxel, PTX）及多柔比星（doxorubicin, DOX）均为P-gp底物，P-gp高表达会降低细胞内药物滞留量及疗效，导致TNBC细胞在常规化疗后存活，并迫使剂量递增，进而加重全身毒性。临床数据显示P-gp（或ABCB1、MDR1）高表达与患者较短的无进展生存期及总生存期（overall survival, OS）相关，因此联合能够抑制P-gp表达或功能的药物是维持耐药TNBC化疗疗效的核心策略，但直接抑制P-gp因其在正常组织中的表达而存在毒性风险，研究者一直在寻找可选择性调控肿瘤细胞P-gp而不影响正常生理功能的天然化合物，Rg3与Rh2已被证实可在抑制P-gp的同时发挥抗癌效应，是TNBC联合治疗的理想候选。第三，TNBC的MDR表型除P-gp介导的药物外排外，还包括抗凋亡信号激活、代谢重编程、干样特性获得、肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）重塑、免疫逃逸、致癌信号通路（如JAK/STAT、PI3K/AKT）失调及血管生成增强等复杂机制，而Rg3与Rh2可同时调控上述多种机制，在多种癌症类型中与常规化疗联用均显示MDR逆转效应，还可通过调控长链非编码RNA、表观遗传、ER信号、microRNA活性、线粒体自噬及m⁶A RNA甲基化等多条致癌通路发挥广谱抗肿瘤作用，契合TNBC异质性高的特点。第四，化疗虽为TNBC管理的核心手段，但常造成严重的正常组织损伤，Rg3与Rh2被报道可减轻蒽环类及紫杉类药物相关的心脏毒性，这与其抗氧化及抗炎特性密切相关；二者还可被整合到脂质体、聚合物纳米粒及胶束等多种先进药物递送系统中，提升肿瘤靶向性与生物利用度。鉴于其长期的人类安全使用历史、无明显不良反应及已建立的临床药代动力学数据，Rg3与Rh2具备快速临床转化的独特优势，尤其是Rg3已在其他癌症类型中完成临床试验，为其在TNBC中的应用提供了重要参考。综上，现有证据支持Rg3与Rh2可作为多功能药物，应对TNBC异质性、逆转MDR、降低化疗毒性，并具备良好的临床开发安全性基础。
3. 3.
   Rg3与Rh2在TNBC中的抗癌活性
   明确Rg3与Rh2在TNBC模型中是否具有直接抗癌效应是其临床转化的核心前提。人源MDA-MB-231细胞系是TNBC研究中最常用的模型，其为ER-/PR-/HER2-表型，广泛用于体内转移研究，且对其他乳腺癌细胞系相比化疗药物半数抑制浓度（IC₅₀）较高。研究表明，人参皂苷Rg3与Rh2（包括其差向异构体及活性代谢产物）在体外可抑制MDA-MB-231细胞生长并诱导细胞死亡，在体内小鼠4T1模型中可抑制肿瘤进展。

3.1 Rg3在TNBC中的作用

3.1.1 Rg3单药应用

作为化学预防剂，30 μM浓度的Rg3可增加MDA-MB-231培养物中低二倍体细胞及凋亡细胞的比例，其通过上调促凋亡蛋白Bax、下调抗凋亡蛋白Bcl-2、诱导线粒体膜电位去极化及细胞色素c释放，激活caspase-3与PARP剪切，启动线粒体凋亡通路，且该效应可被caspase-3抑制剂z-VAD-fmk阻断。后续研究进一步揭示Rg3通过阻断NF-κB p65亚基核转位、抑制ERK与Akt磷酸化、并通过增强mut p53与Mdm2结合促进mut p53降解，从而抑制MDA-MB-231细胞生长并诱导凋亡。磷酸化蛋白质组学研究显示，Rg3可上调11种蛋白特定位点的丝氨酸磷酸化，并增强真核延伸因子2（eukaryotic elongation factor-2, EEF2）的苏氨酸磷酸化，EEF2与翻译调控、细胞分裂及NF-κB抑制相关，证实Rg3通过广泛调控细胞内信号通路诱导凋亡。在肿瘤干细胞层面，Rg3可降低MDA-MB-231细胞成球能力，减少c-MYC、Oct4、Sox2及Lin28等乳腺癌干性相关转录因子的表达，其机制是通过上调let-7 miRNA家族促进MYC mRNA降解，作用于MYC mRNA的3'非翻译区（3'UTR）。Rg3还可减少ALDH^high及CD44⁺/CD24^-亚群比例，下调c-MYC、ALDH1A1及NANOG等干性标志物，并调控E-钙黏蛋白（E-cadherin）——Hippo信号通路的上游调控因子，从而抑制乳腺癌干细胞的增殖并诱导凋亡。此外，Rg3通过阻断缺氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α）核转位，降低Sox2与Bmi-1表达，消除干样特征，减少CD44^high/CD24^low细胞群及乳腺球样结构形成。针对Rg3差向异构体的研究显示，MDA-MB-231细胞高表达水通道蛋白1（aquaporin-1, AQP1），20(S)-Rg3可与过表达的AQP1相互作用，抑制AQP1介导的水外流，减少细胞增殖，并将细胞周期阻滞于G0/G1期，同时抑制迁移与侵袭。20(S)-Rg3与20(R)-Rg3联用可通过抑制AKT/mTOR通路，增强对TNBC细胞迁移及血管生成的抑制作用，在二维划痕与三维Transwell实验中均显示更强的抗迁移效应，并在MDA-MB-231异种移植小鼠模型中显著减小原发肿瘤体积、抑制转移扩散。

3.1.2 Rg3联合治疗

多项研究证实Rg3与传统抗癌药物联用对TNBC具有协同效应。20(S)-Rg3与姜黄素联用不仅抑制MDA-MB-231细胞增殖，还可增强放疗敏感性。在MDA-MB-231、MDA-MB-453及BT-549三种人TNBC细胞系中，Rg3与紫杉醇联用较单药显著降低细胞活力并促进凋亡，在MDA-MB-231异种移植模型中，联合组肿瘤体积小于单药组，其机制主要与调控NF-κB信号及改变Bax/Bcl-2蛋白表达相关。

3.1.3 负载Rg3的脂质体/纳米粒在TNBC中的应用

研究者开发了Rg3与多西他赛（docetaxel, DTX）的脂质体复方制剂（Rg3-Lp/DTX），在4T1小鼠TNBC模型中，该制剂通过减少肿瘤微环境中的癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast, CAF），改善DTX的肿瘤组织渗透性，从而增强治疗效果。共载Rg3、紫杉醇及双氢青蒿素的Rg3脂质体在体外及体内TNBC模型中均显示出抑制迁移、增强肿瘤靶向性及促进溶酶体逃逸的作用，并可能减轻化疗相关心脏毒性。负载藤黄酸与Rg3的仿生脂质体（G/R-LP）具有低免疫原性与长循环特性，可在4T1模型中抑制肿瘤生长、肺转移、侵袭、迁移及血管生成，同时激活抗肿瘤免疫。叶酸修饰的Rg3脂质体（FPC-Rg3-L）可提高Rg3溶解度与肿瘤靶向性，在体内4T1模型中显示显著抗TNBC活性。为实现靶向递送与免疫治疗，研究者构建了共载免疫佐剂咪喹莫特（imiquimod, R837）与Rg3的多功能纳米粒（FA-NPs），该纳米粒可在近红外激光照射下快速释放Rg3与R837，优先蓄积于高叶酸受体及葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）表达的肿瘤中，在原发肿瘤切除后的4T1模型中诱导强效免疫治疗应答并产生持久免疫记忆，预防复发。共载Rg3与雷公藤红素的脂质体（Cel-Rg3-Lp）在4T1模型中显示强效抗肿瘤效应，与抗PD-L1治疗联用可进一步增强抗TNBC活性。负载Rg3的壳聚糖/细胞穿透肽（R6F3）纳米粒（Rg3-PNPs）与多柔比星联用可在4T1小鼠中诱导强效的免疫原性肿瘤细胞死亡，主要通过抑制记忆T细胞募集及适应性PD-L1上调实现。超支化两性离子胶束（PPH@CR）通过连接姜黄素与包裹Rg3的两性离子聚合物，在TNBC模型中诱导树突状细胞成熟、扩增CD4⁺与CD8⁺T细胞、下调肿瘤PD-L1表达并减少癌症干细胞群，显示优于单药的疗效。碳纳米管负载Rg3（Rg3-CNT）可上调干扰素γ（interferon-γ, IFN-γ），抑制PD-1/PD-L1轴，促进T细胞活化，从而改善TNBC模型的免疫治疗应答。

3.2 Rh2在TNBC中的作用

3.2.1 Rh2单药应用

Rh2可诱导TNBC细胞凋亡，在MDA-MB-231细胞中，Rh2处理后生长受抑、DNA片段化、抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL及Mcl-1下调，促凋亡蛋白Bak、Bax及Bim上调，该效应在MDA-MB-231异种移植小鼠模型中得到验证，Rh2（5 mg/kg，每周三次）显著增加肿瘤组织内凋亡水平，并同步调控凋亡相关蛋白表达。在细胞周期调控层面，Rh2通过增强p15（Ink4B）与p27（Kip1）招募，破坏cyclin D1与CDK4/6复合物相互作用，降低视网膜母细胞瘤蛋白（retinoblastoma protein, pRb）磷酸化，减少E2F1转录活性，从而增加G0/G1期细胞比例。Rh2还可抑制Akt磷酸化，促进MDA-MB-231细胞凋亡。转录组与网络分析显示，Rh2靶向TNBC发生发展中的多个关键蛋白，在MDA-MB-231与MDA-MB-468细胞中抑制IL-6依赖性Janus激酶2/信号转导与转录激活因子3（Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3, JAK2/STAT3）信号通路，且在4T1高转移模型中显著抑制肿瘤生长。最新研究发现Rh2可通过激活自然杀伤（natural killer, NK）细胞抑制TNBC生长与转移，Rh2直接结合乳腺癌细胞内的内质网蛋白5（protein disulfide isomerase family A member 6, ERp5），通过调控NKG2D–MICA信号轴增强NK细胞毒性，且NK细胞耗竭可逆转Rh2对肺转移的抑制作用，证实NK细胞活化是Rh2抗TNBC转移的核心机制。机制研究还显示，20(S)-Rh2可直接结合膜联蛋白A2（Annexin A2, Anxa2），干扰其与NF-κB p50亚基的相互作用，阻断NF-κB活化，从而降低N-钙黏蛋白、Snail-1、Twist、Slug、SIP-1、基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase-2, MMP-2）及MMP-9等上皮间质转化（epithelial–mesenchymal transition, EMT）相关蛋白表达，抑制转移关键步骤。Rh2及其活性代谢物20(S)-Rh2还可通过结合血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2）ATP结合位点，抑制血管生成，并通过作用于细胞膜AQP1与AQP5抑制细胞迁移。新型衍生物2-脱氧-Rh2通过调控AMPK/mTOR磷酸化诱导LC3B累积，触发自噬依赖性细胞毒性，在MDA-MB-231细胞及4T1体内模型中均显示强效抗肿瘤活性。

3.2.2 Rh2联合治疗

Rh2与植物化学物鹰嘴豆素A（Biochanin A）联用在MDA-MB-231细胞中显示显著协同效应，较单药大幅降低半数有效浓度（EC₅₀），其机制为协同增加p53、p38及凋亡信号调节激酶1（apoptosis signal-regulating kinase 1, ASK1）磷酸化，并减少肿瘤坏死因子受体相关因子2（TNF receptor associated factor 2, TRAF2）表达，共同激活凋亡信号通路。

3.2.3 负载Rh2的脂质体/纳米粒在TNBC中的应用

鉴于表皮生长因子受体（EGFR）在TNBC中高表达，研究者将EGFR结合肽偶联至Rh2并构建EGFR靶向Rh2脂质体，该制剂较非靶向脂质体显著抑制MDA-MB-231细胞增殖与迁移，在MDA-MB-231-LUC荷瘤小鼠中，给药后7天及21天肿瘤体积均显著减小。为克服肿瘤微环境的免疫抑制，共载Rh2、番荔枝素（squamocin, Squ）及光敏剂IR780的纳米粒（Squ-Rh2-IR780）在4T1模型中显示强效抗肿瘤效应，并可抑制肺转移。

1. 4.
   Rg3与Rh2在多种MDR癌细胞中的P-gp抑制活性
   TNBC包含高度异质的细胞群体，其中较高比例的P-gp过表达细胞赋予多药耐药性，导致治疗后复发频繁、预后差及生存率低，因此联合P-gp抑制剂是核心策略。由于合成P-gp抑制剂因P-gp在正常组织中也有表达而存在健康细胞毒性风险，兼具肿瘤选择性P-gp调控作用的天然化合物成为研究热点。尽管TNBC特异性P-gp过表达模型有限，但临床数据显示TNBC患者预后与P-gp过表达程度相关，且Rg3与Rh2在多种非TNBC MDR模型中均显示逆转MDR的效应，支持其在异质性、P-gp高表达TNBC中的转化潜力。

4.1 Rg3通过P-gp抑制实现MDR增敏

在P-gp过表达的KBV20C细胞模型中，Rg3可有效阻断P-gp荧光底物罗丹明123的外排，且与长春新碱或多柔比星联用可产生协同细胞毒性，该效应在药物敏感的亲本KB细胞中未观察到，机制研究显示Rg3可直接与P-gp相互作用，竞争性干扰P-gp与化疗底物的结合，光亲和标记实验证实了其对药物外排的抑制作用。体内研究中，20(S)-Rg3可增加耐阿霉素小鼠白血病P388肿瘤内的罗丹明123蓄积。在耐顺铂（cisplatin, DDP）肺癌A549/DDP模型中，20(S)-Rg3与顺铂联用可通过下调P-gp表达逆转耐药，增强细胞毒性，并在体内外模型中均得到验证。Caco-2细胞转运渗透实验显示，20(S)-Rg3可剂量依赖性增加紫杉醇的细胞内蓄积，其P-gp抑制作用与奎尼丁相当，体内药代动力学及抑瘤实验进一步证实20(S)-Rg3联合紫杉醇可显著抑制肿瘤生长。基于Rg3的P-gp抑制特性，研究者开发了Rg3与紫杉醇共载脂质体（Rg3-PTX-LPs），其在MDR MCF-7/T细胞中较传统胆固醇脂质体显示更强的促凋亡与抗肿瘤效应，归因于Rg3-PTX-LPs在MDR肿瘤部位的蓄积及对IL-6/STAT3/p-STAT3信号通路的抑制，后者是维持耐药肿瘤微环境的关键通路。免疫组化分析显示，Rg3联合近红外光热治疗可显著降低耐阿霉素MCF-7/ADR异种移植瘤中P-gp及另一种阿霉素外排转运蛋白ABCG2的表达，同时抑制PI3K/AKT通路活化，减少细胞增殖、迁移及EMT。

4.2 Rh2通过P-gp抑制实现MDR增敏

在耐奥沙利铂（oxaliplatin, L-OHP）结肠癌细胞LoVo/L-OHP中，Rh2通过下调P-gp与Bcl-2、上调Samd-4、Bax及caspase-3诱导凋亡，与L-OHP联用可进一步增强凋亡效应，与P-gp表达降低及凋亡调控因子改变相关。研究显示Rh2预处理及后续撤药可通过其P-gp抑制作用增强阿霉素在MDR细胞中的摄取，该过程与戊糖磷酸途径再激活相关，提示代谢层面的复敏机制。药代动力学研究显示口服Rh2自微乳制剂可显著减少其P-gp介导的外排，提高系统生物利用度，证实Rh2是P-gp的底物，二者存在直接相互作用。Rh2与5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil, 5-FU）联用在耐5-FU结直肠癌细胞LoVo/5-FU与HCT-8/5-FU中产生协同细胞毒性，增加G0/G1期细胞比例、减少S期细胞，并显著降低P-gp及另一外排转运蛋白MRP1的表达。Rh2还可克服吉西他滨（gemcitabine, GEM）耐药的胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）细胞的多药耐药，与GEM联用通过调控ABC转运蛋白表达，在体内外模型中均增强化疗敏感性并抑制细胞增殖。20(S)-Rh2作为P-gp抑制剂，在低浓度下可增强P-gp底物地高辛的吸收，提示部分转运抑制效应。在P-gp过表达的MCF-7/ADR乳腺癌细胞中，20(S)-Rh2可促进阿霉素在细胞质与细胞核内的蓄积，效应与阳性对照维拉帕米相当，且联合用药可显著降低阿霉素的IC₅₀，该效应在P-gp不表达的亲本MCF-7细胞中不存在。后续研究进一步明确20(S)-Rh2是非竞争性P-gp抑制剂，而非底物，其在无毒浓度下即可增加罗丹明123摄取，增强P-gp底物蓄积，并抑制大鼠长期P-gp表达。同一团队的研究显示，20(S)-Rh2与阿霉素联用可通过抑制NF-κB核转位、减少MDR1启动子结合及下调P-gp表达，在MCF-7/ADR细胞中产生协同细胞毒性。在P-gp过表达的犬肾细胞（MDCKII）中，20(S)-Rh2被证实是P-gp主动外排的底物，其细胞内蓄积可被维拉帕米或环孢素A恢复。体内MCF-7/ADR异种移植模型显示，含Rh2的多组分依托泊苷微乳可经Rh2介导的P-gp抑制增加肿瘤细胞内药物蓄积，显著提升治疗效果。为实现序贯释药，研究者开发了包载紫杉醇与GRh2的固体脂质纳米粒嵌入泊洛沙姆温敏凝胶的系统，瘤内注射可抑制耐紫杉醇MCF-7/PTX肿瘤生长，并显著降低紫杉醇诱导的正常组织血液毒性。此外，20(S)-Rh2的P-gp抑制特性还被用于改善HIV蛋白酶抑制剂利托那韦的肠道吸收与系统疗效。

1. 5.
   Rg3与Rh2用于TNBC临床应用的其他优势
   除P-gp抑制活性外，Rg3与Rh2作为多功能药物可应对TNBC的固有异质性，通过多条分子通路逆转MDR，减轻化疗诱导的全身毒性，并保持宽治疗安全窗，支持其临床转化。二者可增强标准化疗疗效，为TNBC的个性化MDR靶向治疗提供灵活基础。

5.1 Rg3或Rh2联合治疗在多种器官来源MDR肿瘤中的增敏作用：P-gp抑制以外的机制

TNBC的异质性意味着同一肿瘤群体中并存多种MDR机制，明确Rg3与Rh2除P-gp抑制外的增敏机制有助于合理设计联合方案。Rg3单药可通过下调YAP/TAZ抑制奥希替尼耐药非小细胞肺癌生长；通过上调lncRNA-CASC2与PTEN信号，诱导吉西他滨耐药胰腺癌生长抑制与凋亡；通过抑制Wnt/β-连环蛋白通路下调O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase,