饮食环境决定了有机氯农药的代谢毒性：间歇性热量限制的保护作用

《Journal of Hazardous Materials》：Dietary context determines the metabolic toxicity of organochlorine pesticides: Protective effects of intermittent calorie restriction

　　

Laxmi Sen Thakuri|Chul-Min Park|Ki-Tae Kim|Min-Seok Kim|Dong Young Rhyu

韩国全罗南道木浦国立大学食品与制药工程学院，邮编58554

摘要

由于有机氯农药（OCPs）具有化学稳定性、强亲脂性以及在脂肪组织中的生物累积性，它们仍然对环境构成持续威胁，这些特性会干扰代谢调节。在这项研究中，我们使用小鼠模型，通过长期暴露于与环境相关的剂量（0.05–2 mg/kg体重），探讨了饮食环境如何调节一种有机氯农药混合物（OCPM；由氯丹、七氯、p,p′-DDT、β-HCH和六氯苯按1:1:1:1:1的比例组成）的代谢毒性。小鼠被分为两组：一组采用高脂肪饮食（HFD，60%热量），另一组则进行间歇性热量限制（ICR），即每两周交替一次高脂肪饮食和低脂肪饮食（LFD，10%热量），持续12周。在高脂肪饮食条件下，OCPM暴露导致高血糖、甘油三酯升高和TNF-α增加，同时降低脂联素水平，并抑制胰岛素信号通路（IRβ、p-PI3K、p-AKT和GLUT4表达），并伴随肝脏脂质积累和胰腺β细胞结构紊乱。相比之下，间歇性热量限制显著改善了这些异常情况，恢复了脂质和炎症指标，提高了胰岛素敏感性（HOMA-IR降低，QUICKI升高），并保持了肝脏线粒体含量、糖原储存和胰岛形态。值得注意的是，最低剂量的OCPM（0.05 mg/kg）也导致了最严重的代谢损伤，这与非单调的内分泌干扰反应一致。总体而言，这些发现表明饮食环境对慢性OCP暴露的代谢后果有重要影响，并提示间歇性营养调节可以增强代谢韧性，可能是一种缓解污染物引起的代谢功能障碍的实际策略。

引言

有机氯农药（OCPs）是一类主要的持久性有机污染物（POPs），其特征是环境持久性极强、亲脂性高且生物累积潜力大[1]、[2]。这些特性使OCPs能够在富含脂质的组织中积累，并在食物链中逐级放大，从而对生态和公共健康造成长期风险[3]。一旦进入体内，OCPs会优先在脂肪组织中积累，长期存在并干扰代谢稳态[4]、[5]、[6]。新兴的流行病学和实验证据表明，OCPs是强大的代谢干扰物，能够损害胰岛素信号通路，引发氧化应激和线粒体损伤，并激活慢性低度炎症[7]、[8]、[9]。此外，OCPs还会扰乱核受体信号通路，包括过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARγ），这是脂肪生成和葡萄糖代谢的关键调节因子，从而导致胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受和胰腺β细胞功能障碍，这些都是2型糖尿病（T2DM）的发展因素[8]、[11]。

2型糖尿病（T2DM）是全球最常见的代谢疾病之一，其发病机制涉及遗传易感性、环境暴露和生活方式因素的复杂相互作用[12]。其中，肥胖不仅作为一种并发症，更是T2DM的核心致病因素[13]、[14]。脂肪组织的过度扩张会破坏激素平衡，促进慢性低度炎症，并降低胰岛素敏感性[14]。此外，脂肪组织作为亲脂性毒物的长期储存库，在脂质动员过程中逐渐释放这些毒素[15]。这种双重负担——肥胖引起的代谢压力和持续暴露于持久性污染物——形成了一个自我加剧的循环，加速了胰岛素抵抗和葡萄糖调节紊乱，促进了T2DM的发生和发展（Arab等人，2023年；[16]）。内分泌干扰化学物质（EDCs）会加剧这一效应，因为它们不仅在脂肪沉积物中积累，还会持续产生促炎和胰岛素抵抗的环境[17]、[18]。综上所述，这些发现表明OCPs在环境暴露与代谢疾病（如T2DM）的病理生理机制之间起着关键作用。

肥胖和T2DM发病率的上升与全球饮食模式和生活方式的变化密切相关，尤其是高能量密度的西方饮食和日益久坐的生活方式[19]。这些趋势共同导致了现代代谢危机，内部因素（如肥胖和炎症）和外部压力源（如OCP暴露）共同作用，破坏了葡萄糖稳态。因此，饮食干预作为恢复代谢平衡的潜在对策受到了关注。其中，间歇性热量限制（ICR）——通过定期进行能量限制和正常进食的循环——已被证明可以提高胰岛素敏感性，增强脂质周转，并减少氧化应激[20]、[21]。除了其代谢益处外，ICR还可能通过促进亲脂性污染物的动员或重新分布来影响其毒代动力学，从而调节全身代谢效应[22]。

基于此，本研究旨在评估在高脂肪饮食条件下长期暴露于一种有机氯农药混合物（OCPM，由氯丹、七氯、p,p′-DDT、β-HCH和六氯苯按1:1:1:1:1的比例组成）的代谢后果，并评估ICR的保护效果。这种综合方法为饮食调节如何减轻污染物引起的代谢功能障碍提供了新的见解，为缓解持久性有机污染物的健康负担提供了一种非药物策略。

章节摘录

试剂

氯丹（CAS# 12789-03-6）、七氯（CAS# 76-44-8）、p,p'-DDT（CAS# 50-29-3）、β-HCH（CAS# 319-85-7）和六氯苯（CAS# 118-74-1）购自Sigma-Aldrich（美国密苏里州圣路易斯）。三羟甲基氨基甲烷（Tris）和甘氨酸购自Bio-Rad（美国加利福尼亚州赫拉克勒斯），聚偏二氟乙烯（PVDF）膜购自Merck Millipore（美国马萨诸塞州伯灵顿）。化学发光底物（SuperSignal^TM West Pico PLUS）和RIPA裂解缓冲液购自Thermo Fisher

饮食控制对OCPM引起的体重和组织成分变化的影响

在12周的暴露期间，OCPM处理组并未出现显著的体重增加；相反，无论饮食条件如何，体重均呈逐渐下降趋势。这种效应在ICR + OCPM-0.05和ICR + OCPM-2组中最为明显，体重下降了1.3–1.4倍（p < 0.01）（图1A）。所有组的饮食摄入量基本相当，ICR组小鼠的饮食摄入量略有下降（图1B）。水分摄入量有所增加

讨论

本研究表明，间歇性热量限制（ICR）能够显著减轻长期暴露于有机氯农药混合物（OCPM）引起的代谢毒性，且这些效应受到饮食环境的强烈影响。在高脂肪饮食（HFD）条件下，OCPM暴露加剧了多种代谢功能障碍的表现；而在ICR条件下，这些病理变化在生理、生化和分子层面都得到了显著缓解。具体而言，小鼠

环境影响

尽管全球已禁止使用有机氯农药（OCPs），但这些污染物仍存在于环境和生物样本中，导致人类长期暴露于低剂量下。这些污染物越来越多地被认为是导致2型糖尿病全球流行的代谢干扰因素。关键的是，最容易接触OCPs的人群往往也存在长期饮食过量问题，从而形成了协同的毒性-代谢负担。本研究表明，饮食模式对污染物

CRediT作者贡献声明

Laxmi Sen Thakuri：撰写——原始草案、方法学设计、实验实施、数据分析。Dong Young Rhyu：撰写——审稿与编辑、监督、数据管理、概念构思。Ki-Tae Kim：监督。Min-Seok Kim：撰写——审稿与编辑、监督。Chul-Min Park：方法学设计、实验实施、数据分析、概念构思。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本研究得到了韩国环境部（MOE）通过环境健康行动计划（2016001370001）的资助。此外，该研究还获得了韩国国家研究基金会（NRF）的资助（由韩国政府（MSIT）提供，项目编号2022R1A5A8033794）。