《Journal of Infection》：Immunogenicity and safety of co-administration of a recombinant shingles vaccine with an mRNA COVID-19 or adjuvanted influenza vaccine: a randomised controlled trial
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背景：重组带状疱疹疫苗（RZV）的覆盖率可通过与季节性疫苗联合接种而提高。研究人员评估了首剂或第二剂RZV与佐剂四价流感疫苗（aQIV）或mRNA COVID-19疫苗（C19）联合接种的免疫原性与安全性。方法：该研究为一项多中心、随机、对照、非劣效性Ⅳ期掩蔽
背景：重组带状疱疹疫苗（RZV）的覆盖率可通过与季节性疫苗联合接种而提高。研究人员评估了首剂或第二剂RZV与佐剂四价流感疫苗（aQIV）或mRNA COVID-19疫苗（C19）联合接种的免疫原性与安全性。方法：该研究为一项多中心、随机、对照、非劣效性Ⅳ期掩蔽试验，在13个中心开展。年龄≥50岁的健康成年人以1:1:2:2:2的比例随机分配至五个组之一。联合主要免疫原性结局在相关疫苗接种后一个月评估：RZV通过抗糖蛋白E（gE）免疫球蛋白（Ig）评估；COVID-19疫苗通过抗刺突蛋白（S）Ig评估；aQIV通过血凝素抑制（HAI）滴度评估。联合主要安全性结局为接种后7天内3/4级征集性全身反应（SSR）发生率。结果：2023年10月15日至2025年2月27日期间，共招募967名受试者（中位年龄60.5岁，55%为女性）。所有联合主要免疫原性结局均达到非劣效性，即95%置信区间（CI）下限超过预设的非劣效性标准（几何均数比[GMR]=0.67）。主要安全性结局发生率较低，尽管联合接种略有增加；RZV/C19联合接种最高为3.3%，C19单独接种最低为1.2%。结论：COVID-19疫苗和aQIV可与RZV两剂次安全联合接种，且不影响任何疫苗的免疫原性。
该研究以"ZosterFluCov"为题，是一项由英国多中心协作完成的随机对照试验，发表于《Journal of Infection》。研究背景源于全球人口老龄化加剧，英国65岁及以上成人预计将从占总人口的19%上升至26%。老年人群因慢性病增加和免疫功能衰退，感染易感性显著升高。带状疱疹由水痘-带状疱疹病毒再激活引起，50岁后发病风险急剧上升。重组带状疱疹疫苗（RZV）对带状疱疹感染的保护效力可达71%至86%，已在英国纳入常规成人免疫规划，对70-79岁成人、每年9月1日满65岁者及18岁以上严重免疫功能低下者免费提供。然而，RZV接种覆盖率极低，65岁人群中首剂接种率仅29.9%，第二剂仅8.7%，远低于季节性疫苗。同期流感疫苗覆盖率超过世界卫生组织75%的目标，COVID-19疫苗在特定老年人群体中接种率接近70%。这种覆盖差距可通过联合接种改善，但既往证据仅限于RZV首剂，缺乏第二剂与季节性疫苗联合接种的数据，尤其是细胞介导免疫（CMI）反应的评估。第二剂对诱导 robust CMI 至关重要，而CMI与疾病严重程度降低相关。
研究人员开展了这项多中心、随机、对照、非劣效性Ⅳ期掩蔽试验，在英国国家医疗服务体系（NHS）英格兰地区的12个站点进行。共纳入967名50岁及以上健康成年人，随机分至五组，分别在不同时间点接受RZV单独或分别与mRNA C19疫苗、aQIV联合接种，以各疫苗单独接种为对照。研究设定了精密的免疫原性和安全性联合主要结局，通过标准化实验室检测评估抗体反应，并采用电子日记收集安全性数据。
研究核心结论表明，RZV与C19或aQIV联合接种在所有联合主要免疫原性结局方面均达到非劣效性标准，且安全性良好。这一发现具有重要的公共卫生意义：证实了联合接种策略的科学可行性，为优化老年人群疫苗接种规划、提高疫苗覆盖率、减少就诊次数和 delivery 成本提供了高质量证据，有助于预防更多疫苗可预防感染。
研究采用的关键技术方法包括：多中心随机对照试验设计（1:1:2:2:2分配比例），按年龄分层和中心分层随机化；主要免疫原性指标检测采用经认证的标准化检测方法，包括GSK检测的抗gE Ig浓度、Roche Elecsys电化学发光免疫分析法检测抗SARS-CoV-2 S蛋白Ig，以及英国健康安全局（UKHSA）进行的HAI滴度测定；细胞介导免疫评估采用胞内细胞因子染色法检测gE特异性CD4
+ T细胞频率（检测白细胞介素-2、肿瘤坏死因子-α和CD40配体）；安全性监测采用受试者自我报告的电子日记系统，涵盖征集性局部和全身反应及非征集不良事件；统计分析采用混合效应回归模型，对数转换后计算几何均数比（GMR）及95%置信区间；样本量基于世界卫生组织非劣效性标准Margin 0.174（对数尺度）计算，确保80%联合检验效能；设定了预设亚组分析和敏感性分析。
研究结果按主要结局和次要结局系统呈现。在联合主要免疫原性结局方面，第一部分A（RZV与C19联合）显示：RZV与C19联合接种相较RZV单独接种，抗gE Ig浓度达到非劣效性，意向性治疗分析（ITT）GMR为1.00（95% CI 0.94至1.08）；C19疫苗抗S Ig联合接种相较单独接种亦达非劣效性，ITT GMR为0.96（95% CI 0.92至1.00）。第二部分B（RZV与aQIV联合）显示：RZV与aQIV联合相较RZV单独接种，抗gE Ig浓度非劣效，ITT GMR为0.98（95% CI 0.92至1.05）；aQIV的HAI滴度对所有三种流感株（A/H1N1、A/H3N2、B/Austria）均达非劣效，GMR均为0.97。疫苗应答率方面，RZV第二剂后一个月抗gE Ig疫苗应答率为96.7%至98.3%。CMI反应率：RZV单独接种100%（17/17），与C19联合接种92.3%（36/39），与aQIV联合接种96.9%（62/64）。
在主要安全性结局方面，3/4级SSR发生率：RZV与C19联合接种为3.3%（7/213），与aQIV联合为2.5%（11/445），RZV单独接种为1.6%（12/765）；对照组C19单独为1.2%，aQIV单独为1.9%。次要安全性结局显示，任何SSR发生率：联合C19为93.6%，联合aQIV为90.9%，单独RZV为87.9%。非征集不良事件发生率相似（22.6%-24.3%）。局部不良反应普遍（94.9%-96.3%）。按RZV剂次细分，首剂联合C19时3/4级SSR为0%，第二剂为6.4%；联合aQIV时首剂2.6%，第二剂2.4%；RZV单独接种首剂1.3%，第二剂1.4%。生活质量评估显示EQ-5D-5L效用和视觉模拟量表评分各组均较高且相似。误工情况：联合aQIV组最高（2.9%），aQIV单独组最低（0.6%）。敏感性分析按年龄分层显示与主要分析结论基本一致，但70岁以上aQIV联合组抗gE Ig的95% CI下限跨越非劣效界值（GMR 0.84，95% CI 0.63-1.11），然该亚组样本量较小（n=43）。
讨论部分深入分析了研究发现。研究人员指出，这是首项评估RZV两剂次分别与流感疫苗或mRNA疫苗联合接种并同时检测体液免疫和CMI的研究。结果表明联合接种可保留robust的体液和CMI反应，安全性令人放心，尽管联合接种时反应率略有升高。与既往仅评估首剂联合的随机对照试验相比，本研究扩展了证据范围。两项前期研究证实首剂RZV与mRNA-1273 C19疫苗或标准流感疫苗联合接种的非劣效性，但B/Victoria株未达标。本研究中CMI反应率93%及以上，与既往RZV单独两剂的数据一致，尤值得注意的是第二剂对优化CMI反应至关重要。尽管联合接种C19时CMI反应率略低（92.3% vs 100%），提示联合接种可能影响抗原特异性T细胞反应，但需更大样本验证。
研究人员强调，尽管有证据支持联合接种，许多机会仍被错过。定性访谈显示参与者对联合接种持积极态度，尤其当有安全性证据和专业推荐时；接种人员也支持该策略，但强调需要充足时间完成多步骤流程。研究人员讨论了 grade 3 SSR 定义差异对结果比较的影响，本研究定义较其他研究更为保守。最终误工率数据提示，虽然联合接种可能单次缺勤，但较分次接种总体缺勤日可能更少，这一综合效益值得关注。
研究局限性包括：中位年龄约60岁，低于英国当前推荐接种年龄，但既往证据显示70岁以上与50-70岁人群对RZV的体液反应相似；参与者多数为白人，种族多样性不足；实用型试验设计中生理盐水安慰剂可能因反应性低而致破盲；部分参与者接种/采血时间超出预设窗口，但各组变异无差异；不同组采血时间点不同，虽理论上可致破盲，但统一采血被认为不符合伦理；双侧肢体接种虽为标准操作，但未评估同侧接种双佐剂疫苗的影响。
研究结论翻译：佐剂流感疫苗和mRNA C19疫苗可与RZV两剂次安全联合接种；联合接种后所有疫苗的免疫原性均不劣于单独接种。有必要进一步努力提高疫苗联合接种率，以增加疫苗覆盖率、降低接种成本，从而预防更多老年人群的疫苗可预防感染。
