起源不明的急性白血病的遗传学特征：一家癌症中心的经验

《The Journal of Molecular Diagnostics》：Genetic Landscape of Acute Leukemia of Ambiguous Lineage: A Single Cancer Center Experience

　　

费菲|米尔汉·泰拉塔尔|丽莎·张|潘辉|朴顺民|哈维尔·阿里亚斯-斯特拉|帕拉斯特·蒂兹罗|瓦尼娜·托马西安|安东尼·S·斯坦|福雷斯特·马克·斯图尔特|吉多·马库奇|帕梅拉·S·贝克尔|米歇尔·阿夫卡米

希望之城综合癌症中心病理学系

摘要

谱系不明的急性白血病（ALALs）是一种预后较差的罕见急性白血病，包括急性未分化白血病（AUL）和混合表型急性白血病（MPAL）。世界卫生组织第五版血液淋巴系统肿瘤分类（WHO-HEM）建议将具有骨髓增生异常相关突变和/或细胞遗传学异常的ALAL病例排除在AUL或MPAL的分类之外，而是将其归类为伴有骨髓增生异常的急性髓系白血病（AML-MR；以下简称AML-MR/ALAL），这是一种迄今为止遗传和临床特征有限的独立疾病。

本研究调查了AML-MR/ALAL的遗传和临床特征，并将其与ALAL和AML-MR进行了比较。RUNX1（7/11；63.6%）、WT1（3/11；27.3%）、DNMT3A（2/11；18.2%）、TET2（2/11；18.2%）、BCORL1（2/11；18.2%）和TP53（2/11；18.2%）是AML-MR/ALAL中最常发生突变的基因。此外，AML-MR/ALAL与AML-MR具有共同的遗传特征，但与ALAL有所不同。尽管AML-MR/ALAL和ALAL之间的总生存率没有显著差异，但AML-MR/ALAL患者的预后趋势更差。

总之，这些发现表明AML-MR/ALAL可能更适当地被归类为AML-MR；然而，需要在更大的队列中进行验证。

引言

谱系不明的急性白血病（ALALs）的定义是至少20%的祖细胞在单一谱系上缺乏分化。这一类别包括急性未分化白血病（AUL），其缺乏明确的谱系定向；以及混合表型急性白血病（MPAL），其在多个谱系上表现出分化¹。ALAL约占急性白血病病例的1-5%，其中MPAL占大多数。MPAL的预后较差，儿童的生存率为47-75%，成人为20-40%。预后受年龄、潜在的遗传特征和治疗方案的影响较大^{2, 3, 4}。目前，由于ALAL的罕见性、遗传特征不明确以及诊断标准不断演变，尚无关于其最佳治疗的共识^{5, 6}

根据世界卫生组织第五版血液淋巴系统肿瘤分类（WHO-HEM），ALAL被分为两组：（1）具有明确遗传异常的ALAL，包括具有BCR::ABL1融合的MPAL、具有KMT2A重排的MPAL以及其他明确遗传改变的ALAL；（2）通过免疫表型定义的ALAL，包括MPAL B/髓系、MPAL T/髓系、MPAL罕见类型、未另行指定的ALAL（NOS）和急性未分化白血病（AUL）（补充表S1）。此外，携带骨髓增生异常相关基因突变（ASXL1、BCOR、EZH2、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1和ZRSR2）和/或细胞遗传学异常的病例现在被归类为急性髓系白血病-骨髓增生异常相关（AML-MR；以下简称AML-MR/ALAL），即使同时存在淋巴抗原表达或AUL免疫表型¹。根据最新的国际共识分类（ICC）对髓系和淋巴系统肿瘤的分类，RUNX1也被纳入用于诊断AML-MR的骨髓增生异常相关基因突变中⁷。然而，ALAL和AML-MR/ALAL之间的遗传差异仍不明确。

ALAL的临床管理具有挑战性，部分原因是由于WHO-HEM5和国际共识分类（ICC）最近引入的诊断标准不断演变^{1, 8。尽管尚未建立标准治疗方案，但多项回顾性研究建议对儿童和成人MPAL患者使用针对急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗方案。此外，具有BCR::ABL1的MPAL患者可能从添加酪氨酸激酶抑制剂中受益9, 10。然而，ALL导向或AML导向的治疗方案在ALAL中的效果尚不清楚。Kirtek等人的研究表明，具有骨髓增生异常相关突变的ALAL病例使用AML导向治疗方案后的预后与AML-MR相似11。因此，更好地了解ALAL和AML-MR/ALAL的遗传特征将有助于制定标准化治疗指南。}

本研究调查了AML-MR/ALAL的遗传和临床特征，并将其与ALAL和AML-MR进行了比较。这些发现表明，尽管AML-MR/ALAL和ALAL的总生存率（OS）没有显著差异，但AML-MR/ALAL的遗传特征更接近AML-MR，而与ALAL不同。

章节摘录

患者队列

本研究得到了希望之城综合癌症中心机构审查委员会的批准。由于这是一项回顾性研究，因此无需患者同意。在2018年1月至2024年12月期间，从临床分子诊断实验室（CMDL）数据库中搜索了被诊断为“急性白血病”、“混合表型”、“急性未分化白血病”和/或“谱系不明”的病例。共有25例病例被纳入研究队列。

AML-MR/ALAL和ALAL的临床特征

根据WHO-HEM第五版分类，数据库中共识别出25例病例，其中14例被归类为ALAL（包括MPAL和AUL），11例被归类为AML-MR/ALAL¹。作为对比，从数据库中随机选择了30例无混合或谱系不明表型的AML-MR患者。这些患者的人口统计学和临床特征总结在表1中。

AML-MR/ALAL组包括5名男性（5/11；45.5%）和6名女性（5/11；54.5%）

讨论

本研究调查了AML-MR/ALAL的遗传和临床特征，并将其与ALAL和AML-MR进行了比较。综合临床和遗传特征表明，AML-MR/ALAL更接近AML-MR，且与ALAL不同。这些发现表明，具有骨髓增生异常相关基因突变和/或细胞遗传学异常的ALAL可能更适当地被归类为AML-MR。

最近，WHO-HEM第五版和国际共识分类（ICC）倾向于采用更基于遗传学的分类方法