综述：神经元劫持肿瘤微环境：整合、重塑与演化

《Journal of the National Cancer Center》：Neuronal hijacking of cancer niches: integration, remodeling, evolution

　　

癌症是一种多细胞协调失调的疾病，转化细胞逃避稳态约束，发生增殖、侵袭和转移。越来越多的证据表明，神经系统（涵盖中枢和外周回路）并非旁观者，而是肿瘤微环境（TME）中的主动组织者。神经元输入通过多种相互作用模式塑造恶性表型，包括旁分泌神经递质、神经肽和营养因子，突触样神经元-肿瘤偶联，肿瘤内在生物电兴奋性，神经引导侵袭/神经周围侵犯（PNI），以及肿瘤驱动的神经元重塑。通过这些通路，神经元输入和活动可直接重编程肿瘤生长、侵袭、干样状态和治疗的反应，同时间接重连免疫监视、基质活化、血管动力学和代谢生态系统，为进展创造许可性微环境。至关重要的是，神经元信号传导并非单向的生长许可，而是一种情境编码的控制层，其净效应可随受体/转运体配置、细胞状态和神经免疫连接的改变而发生翻转：在某些微环境中促进增殖、侵袭和免疫排斥，而在另一些微环境中则增强抗原呈递、效应细胞适应性和组织驻留细胞毒性。本文综合了一个泛癌神经-肿瘤串扰框架，强调跨器官情境、同一神经元生态位内原发灶与转移灶间共享的机制逻辑。通过整合神经元信号传导与微环境重连，本综述阐明了回路活动和神经调控程序如何成为肿瘤进化的可选择组分，并强调了靶向神经-肿瘤轴进行治疗的新兴机遇。因此，转化研究应超越笼统的“去神经支配逻辑”，转向由微环境解析的生物标志物指导的程序选择性神经干预和治疗性重编程。

神经元-肿瘤相互作用模式

神经元通过多种模式与肿瘤形成功能耦合。神经元来源的可扩散介质将回路活动转化为肿瘤与基质行为变化，包括谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）、乙酰胆碱（ACh）等快速兴奋性/抑制性递质，去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）等单胺类调节物，以及降钙素基因相关肽（CGRP）、P物质（SP）等神经肽和神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）等神经营养因子，这些分子通过对应受体作用于肿瘤细胞及免疫、基质、血管区室，整合组织情境并输出增殖、侵袭、干样可塑性、血管生成、代谢适应和免疫张力等表型。突触样神经元-肿瘤偶联指在空间受限的接触偏倚微域中，神经元活动被转化为促肿瘤生化输出，胶质瘤、弥漫性中线胶质瘤及小细胞肺癌（SCLC）中均证实存在功能性神经元-肿瘤突触，突触前谷氨酸输入可产生快速去极化电流与Ca²⁺内流，并通过神经连接蛋白-3（NLGN3）、血小板反应蛋白-1（TSP-1）等分子连接回路活动与促有丝分裂信号。肿瘤生物电兴奋性与网络信号传导指癌细胞可通过静息膜电位（V_mem）、跨膜离子通量及电门控Ca²⁺信号编码信息与协调集体行为，肿瘤细胞膜常处于相对去极化状态，反映“癌通道”重构，这种电异质性可作为可选择的功能性状，调节侵袭性、代谢输出与治疗应答；在多细胞尺度，肿瘤可通过缝隙连接等结构实现电信号网络化传播，如胶质瘤的微管连接组装可形成功能性网络，SCLC也被证实存在内源性电活动与兴奋性相关转录程序，驱动肿瘤进展。神经引导侵袭与神经周围侵犯（PNI）是接触导向的播散途径，肿瘤利用神经束膜/内膜相关平面作为低阻力解剖轨道，并富集导向线索、营养配体与损伤修复程序，施万细胞在此过程并非被动底物，而是主动组织者，通过迁移/修复表型重塑细胞外基质（ECM）与黏附景观，轴突导向与神经营养信号模块（如SLIT/ROBO、GDNF通路）为肿瘤提供“吸引/排斥”逻辑，将神经转化为指导性迁移高速公路，同时PNI微环境具有免疫调节特性，可重塑局部免疫并损害CD8⁺T细胞招募与功能。肿瘤驱动的神经元重塑与重编程指肿瘤有能力构建、重连并功能性调谐局部神经元元件，使其结构与活动成为恶性进展的许可甚至指导性因素，机制包括分泌神经营养与导向线索偏倚轴突发芽与突触发生、生物活性代谢物/递质与炎症介质改变神经元兴奋性与突触连接、细胞外囊泡/外泌体递送蛋白质与调控RNA锁定神经元与胶质细胞的长期转录与表型改变，肿瘤还可劫持下丘脑控制中心，激活迷走神经传入与脑干核团，最终通过交感与副交感神经系统及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴重编程全身免疫、血管与代谢，此外肿瘤诱导的神经损伤（CINI）与Wallerian变性样程序可在外周与中枢形成“损伤-修复”微环境，转化为慢性抑制性炎症，削弱免疫监视并降低免疫检查点阻断疗效。

胶质细胞重编程与中继信号传导

星形胶质细胞作为情境依赖的胶质控制层，在中枢神经系统（CNS）肿瘤中将肿瘤线索转化为免疫、代谢与组织界面的协调变化，其核心是JAK/STAT偏倚的反应性重编程，上调IL-10、TGFβ、G-CSF等抗炎介质并增加PD-L1表达，强化T细胞功能障碍与“冷”微环境状态；在胶质母细胞瘤（GBM）中，星形胶质细胞还可促进肿瘤相关巨噬细胞（TAM）招募与促肿瘤极化，并通过ABCA1相关的胆固醇外流支持肿瘤代谢适应性，同时GBM细胞可通过GAP43增强与星形胶质细胞的连接，加速线粒体转移，提升氧化代谢与细胞周期进程；在脑转移中，肿瘤驯化的星形胶质细胞重塑血脑屏障（BBB）相关程序，并通过p-STAT3⁺星形胶质细胞来源的TIMP1抑制CD8⁺T细胞ERK信号，同时分泌CHI3L1等因子促进实质浸润。施万细胞作为周围神经主要胶质细胞，常被肿瘤劫持以建立侵袭许可的神经走廊，在神经损伤后去分化为修复型施万细胞（rSC），清除碎片、重塑ECM并引导轴突，肿瘤可利用NCAM1等黏附界面及脱髓鞘/修复信号形成趋化与蛋白水解轨道，支持PNI与神经相关播散；同时施万细胞还可通过YAP/TAZ驱动的重编程重塑局部儿茶酚胺能张力，并与疼痛环路中的活性氧（ROS）信号传导相偶联，稳定外周神经-肿瘤耦合。

不同神经元生态位的神经-肿瘤串扰

脑微环境肿瘤

脑微环境肿瘤中，神经元活动可被整合为“活动→有丝分裂原→生长状态”轴，回路放电通过ADAM10依赖的NLGN3切割与释放，激活胶质瘤细胞的FAK、PI3K-mTOR、SRC及SHC-RAS-RAF-MEK-ERK级联，并增强EGFR/FGFR/VEGFR等生长因子受体磷酸化，同时胶质瘤细胞在NLGN3暴露后可上调并分泌更多NLGN3，形成自我强化的活动偶联有丝分裂环。突触偶联与电整合是脑肿瘤的核心特征，GBM中高功能性连接（HFC）亚群分泌TSP-1，结合神经元α2δ-1并促进突触素-1与PSD95/Homer-1的并置，强化网络同步性与兴奋性驱动；近期研究进一步发现胶质瘤衍生的C1QL1通过结合BAI3受体激活Rac1依赖性细胞骨架重塑，修剪正常突触并促进肿瘤微管出芽，利于恶性突触形成与胶质瘤网络组装。谷氨酸能偶联是最典型的快速实现方式，胶质瘤细胞上调AMPA受体亚基与支架成分，在神经元-肿瘤接触位点接收谷氨酸，产生快速去极化与Ca²⁺内流，喂养增殖与侵袭信号通路；同时胶质瘤细胞可通过胱氨酸/谷氨酸逆向转运体系统x_c^-（xCT/SLC7A11）将谷氨酸泵入胞外，叠加EAA1/2介导的谷氨酸清除能力下降，形成持续的扩散可及性谷氨酸基础张力，与突触释放共同重塑微环境兴奋性。GABA能偶联在H3K27M⁺弥漫性中线胶质瘤（DMG）中尤为显著，细胞内高Cl^-水平使GABA_A受体激活产生去极化电流，开放电压门控Ca²⁺通道并激活PI3K/Akt与MEK/ERK增殖通路；胆碱能偶联则通过ACh结合毒蕈碱受体（尤其是CHRM3）驱动Gq-PLCβ信号，产生IP₃/DAG依赖性Ca²⁺动员与PKC激活，直接促进侵袭并交叉增强谷氨酸能电流。电路尺度重塑指远距离神经元群体可通过定义明确的投射对肿瘤扩张施加长程控制，如刺激远离原发灶的神经元活动足以加速GBM浸润与增殖，且浸润前沿富集轴突导向样程序，SEMA4F作为关键活动连接效应器重塑瘤周突触景观，偏倚周围区域向过度兴奋状态；同时早期胶质瘤生长伴随白质轴突损伤与Wallerian变性样反应，SARM1介导的轴突自我破坏通路放大神经炎症并加速进展。神经-免疫抑制是脑微环境的重要特征，缺氧应激下胶质瘤干细胞样程序可促进神经元激活，神经元来源信号通过m⁶A相关机制重编程小胶质细胞向免疫抑制状态；高神经元连接性的GBM亚区富集抗炎TAM状态，干扰TSP1/THBS1可抑制突触发生与谷氨酸能过度兴奋，恢复抗原呈递程序并增加促炎TAM与CD8⁺T细胞浸润。脑转移中，成功定植的肿瘤细胞常获得神经元倾向的转录特征，上调NRG3、NCAM1、NELL1等神经元分化/形态发生/黏附相关基因，并通过GAD1去抑制等代谢适应利用GABA能通路获得氧化还原与能量优势，同时SCLC脑转移可分泌Reelin招募并转录重编程星形胶质细胞，诱导SERPINE1等神经保护样分泌程序，增强肿瘤存活。

皮肤微环境肿瘤

皮肤微环境肿瘤中，外周感觉与自主神经输入是调控局部免疫状态的生态变量，单胺回路是典型代表：交感信号通过ADRB2信号抑制基底角质形成细胞中CXCL16等上皮线索的表达，限制CD8⁺组织驻留记忆T细胞（T_RM）池的形成与定位，急性应激相关的交感激活则收缩T_RM丰度并削弱局部免疫监视；在免疫细胞层面，单胺氧化酶A（MAO-A）是收敛性抑制节点，肿瘤浸润CD8⁺T细胞中MAO-A上调降解T细胞来源5-HT，减弱5-HTR依赖性信号并降低IFN-γ与颗粒酶B等效应输出，TAM中MAO-A介导的单胺分解则产生活性氧（如H₂O₂），强化JAK-STAT6信号并上调Arg1与Chi3l3等免疫抑制基因。神经营养可塑性与免疫排斥是黑色素瘤的另一核心逻辑，NGF通过TrkA抑制T细胞IFNγ信号，促进T细胞与NK细胞的功能排斥，且该抑制作用在T细胞受体（TCR）激活后最为显著，遗传或药物阻断NGF/TrkA可增强黑色素瘤对免疫检查点阻断的敏感性；同时MNK1/2-eIF4E-NGFR轴的抑制可减少CCL5与IL-6等免疫抑制细胞因子，限制髓系来源抑制细胞（MDSC）浸润并增加瘤内TCF1⁺PD-1⁺CD8⁺T细胞，改善检查点治疗应答。

头颈部微环境肿瘤

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）可劫持感觉神经元程序钝化全身抗肿瘤免疫，在免疫压力下，肿瘤细胞激活内质网应激反应（ATF4）并分泌SLIT2，激活肿瘤浸润伤害感受器，该激活信号可传递至肿瘤引流淋巴结（TDLN）内的伤害感受器，增加TDLN内CGRP释放，重塑TDLN为免疫抑制状态，表现为CCL5输出减少，进而偏倚瘤内TAM向M2样极化，加速肿瘤生长并降低免疫检查点阻断疗效；同时CGRP通过CALCRL信号维持树突状细胞（DC）功能障碍，减慢KLF2下降速率，降低抗原呈递与共刺激能力，最终削弱CD8⁺T细胞毒性。肿瘤来源的小细胞外囊泡（sEV）可主动招募并致敏肿瘤床内的伤害感受器神经元，诱导神经元分泌IL-6等炎症介质，促进MDSC分化与招募并增强CD8⁺T细胞耗竭，消融伤害感受器神经元或减少MDSC浸润可逆转该免疫抑制轴。自主神经程序可直接连接肿瘤生长与干样状态，β-肾上腺素能通路激活（伴随ADRB2与SLC6A2上调）促进增殖、侵袭、血管生成与黏附，p53缺陷肿瘤还可重编程局部感觉神经元向交感表型转化，增加NE可用性以强化促肿瘤状态；胆碱能线索则通过M3毒蕈碱受体激活诱导CD133 Y828磷酸化，增强CD133-p85结合并激活PI3K-Akt信号，提升CD133⁺癌症干细胞自我更新能力，同时上调PD-L1以逃逸CD8⁺T细胞监视。

肺微环境肿瘤

肺微环境肿瘤中，神经调节输入可重连肿瘤代谢、抗原呈递与炎症检查点以支持免疫逃逸与治疗耐受。5-HT能线索是重要轴，肿瘤相关神经元释放的5-HT促进神经元分化与轴突形成，神经纤维来源的5-HT激活非小细胞肺癌（NSCLC）细胞的HTR1D受体，启动PI3K/Akt/mTOR信号，增强Warburg样代谢，上调PD-L1并下调MHC-I，降低肿瘤免疫原性；合并抑郁的肺腺癌中，升高的5-HT1aR通过5-HT1aR/自噬/p-STAT3/PD-L1轴进一步强化免疫逃逸。肾上腺素能输入同样抑制抗肿瘤 trafficking 与效应功能，NE通过WNT7A/β-catenin信号抑制肿瘤CXCL9表达，减少CD8⁺T细胞招募，同时增加CD39/CD73以提升腺苷产量，削弱CD8⁺T细胞IFN-γ输出；肿瘤诱导的迷走神经感觉（NPY2R/TRPV1）参与可将传入信号传递至脑干核团，驱动肺TME内的交感传出活动，通过肺泡巨噬细胞的β2-肾上腺素能信号抑制抗肿瘤免疫。胆碱能重塑可稳定药物耐受状态，化疗耐受的持久细胞（DTP）表现出YAP驱动的ChAT上调与ACh代谢增加，ACh通过M3R-WNT信号促进DTP存活，同时通过α5-nAChR-STAT3诱导DNMT1，高甲基化FHIT并增强侵袭性，STAT3还可结合PD-L1/Jab1启动子强化免疫抑制。SCLC进一步凸显神经发育样可塑性与电整合特征，部分SCLC神经内分泌样细胞具有电兴奋性，耦合Ca²⁺依赖性活动模块（如CREB/FOS相关输出）至侵袭与转移行为，并可通过突触样偶联接收神经元输入（包括谷氨酸能与GABA能信号），转化为增殖与播散优势。

乳腺微环境肿瘤

乳腺微环境肿瘤中，感觉神经元来源的神经肽信号重塑血管与免疫情境，SP通过NK1R重编程免疫环境（减少MDSC并增加CD4⁺CD25⁺Treg），改变细胞因子输出（升高IL-6/IFN-γ，降低TNF-α/IL-10），同时单独或与放疗联合减少肿瘤异种移植与癌症相关成纤维细胞（CAF）产生的VEGF与MIP-2等促血管生成因子，限制血管化并重塑TME。轴突导向程序可连接神经支配与转移基因诱导，肿瘤脉管系统表达的SLIT2促进感觉神经支配，这些感觉神经元释放的SP激活肿瘤细胞的NK1R，触发部分细胞死亡与ssRNA释放，肿瘤内在的TLR7感知ssRNA后启动非经典PI3K-AKT程序，诱导促转移基因表达。感觉神经支配还可重塑基质结构以强制免疫排斥，肿瘤来源的NGF激活感觉神经元升高CGRP释放，CGRP通过RAMP1信号激活肌成纤维母细胞样CAF（myCAF）的cAMP/PKA/CREB1通路，促进胶原沉积并形成致密ECM屏障，限制免疫浸润，药物阻断CGRP-RAMP1可减少myCAF/胶原程序并与抗PD-1治疗协同。交感应激程序可直接促进肿瘤干性，NE结合肾上腺素能受体激活腺苷酸环化酶与cAMP/PKA信号，导致ATF1磷酸化，ATF1反式激活MYC、NANOG等多能性因子及NRF1、TFAM等线粒体生物发生调节因子，赋予肿瘤细胞干样特性；蒽环类化疗可增加肿瘤NGF分泌，提升交感神经纤维活性与瘤内NE水平，而β受体阻断剂可增强蒽环类在三阴性乳腺癌（TNBC）中的疗效，同时β2-AR相关应激信号通过限制CXCR3/CXCL9相关trafficking抑制放疗诱导的抗肿瘤免疫与远隔效应。中枢应激回路可门控外周交感输出，杏仁核至脑干通路增加肿瘤与淋巴器官的交感神经支配与NE水平，抑制CD8⁺T细胞应答，药物减弱该回路可恢复抗肿瘤免疫并改善检查点阻断应答；β2-肾上腺素能信号还可在髓系抑制细胞内直接代谢许可免疫抑制，维持TME中的MDSC生存与功能。此外，耐药乳腺癌细胞可采用CNS样代谢输出，NAT8L上调驱动神经元富集代谢物N-乙酰天冬氨酸（NAA）的产生，经SLC13A3分泌至TME与循环中，被NK细胞与CD8⁺T细胞摄取后，NAA结合核纤层蛋白A的C端结构域，促进lamin A-PCAF相互作用，增加K542位点lamin A乙酰化，削弱lamin A与SUN2的相互作用，破坏核膜偶联与F-肌动蛋白极化，阻碍免疫突触形成与裂解颗粒极化，显著降低NK/CD8⁺细胞毒性。

胃肠道微环境肿瘤

胃肠道肿瘤中，部分肿瘤细胞与微环境可采纳“神经化”程序，模拟突触/轴突导向与神经元分化模块，胰腺导管腺癌（PDAC）中存在未分化状态，表达突触传递受体、轴突迁移/黏附模块、神经营养因子、离子通道与嗅觉受体等神经元相关基因，具有高度神经侵袭潜能；同时肿瘤可重编程支配周围神经，Trace-n-Seq分析显示胰腺癌特异性神经元状态与神经元-肿瘤-微环境互作组，药物去神经支配可将PDAC向促炎TME转变并提高免疫检查点抑制剂疗效。神经-免疫重塑与抑制是共有特征，GABRP信号驱动CXCL5/CCL20诱导以支持巨噬细胞聚集与肿瘤生长/转移，GABA程序通过肿瘤来源富含miR-223-3p的外泌体激活MAPK信号促进M2极化并分泌IL-17，B细胞/IgA⁺浆细胞来源的GABA支持抗炎巨噬细胞分化与IL-10输出，抑制CD8⁺T细胞功能；谷氨酸能信号通过NMDAR激活TAM中的Ca²⁺内流/ROS，上调Arg1、PD-L1与VEGFA；4-Ac-GABA通过GABA-A受体抑制CD8⁺T细胞AKT信号并减弱激活。肾上腺素能信号通过ADRB1-cAMP-CREM轴强化耗竭程序，将T细胞空间偏倚至交感神经；胆碱能重塑通过nAChR信号增加HDAC1，抑制CCL5并削弱CD8⁺T细胞招募与Th1输出；GABA-BR介导的β-catenin稳定则抑制CCL4/CCL5，限制抗肿瘤CD8⁺T细胞与CD103⁺树突状细胞招募。血清素能化学可通过TGM2依赖性血清素化增强血小板来源5-HT诱导的PD-L1表达，减弱CD8⁺功能。神经侵袭与神经周围播散是另一核心特征，PDAC中肿瘤-施万细胞/神经元相互作用与黏附程序促进侵袭，外泌体lncRNA XIST通过海绵吸附miR-211-5p升高神经元GDNF，增强神经侵袭；CD74放大背根神经节（DRG）神经元/施万细胞GDNF网络，通过PI3K/AKT-EGR-1激活MUC21磷酸化与RAC2膜锚定，启动JNK/ZEB1/EMT轴提升转移潜能与PNI；施万细胞自噬也增强轴突导向与肿瘤向神经生长。结直肠癌（CRC）中，肠神经系统（ENS）作为解剖学轨道，肿瘤巢紧邻暴露的肠神经元膜，肿瘤细胞优先黏附并沿ENS结构迁移，阻断N-钙黏蛋白/L1CAM可减少ENS引导的迁移；ENS内在程序（如NDRG4相关的NID1/FBLN2）可通过整合素/ERK-MAPK激活增强侵袭。伤害感受器驱动的炎症环路可直接将活动转化为肿瘤生长与播散，胃癌中伤害性神经发生NGF依赖性扩增，CGRP⁺肽能神经元作为主要胃感觉输入直接连接肿瘤球体，神经元激活触发癌细胞Ca²⁺内流以促进生长/转移，消融伤害感受器神经元或抑制CGRP可抑制肿瘤生长并延长生存期；炎症相关CRC中，TRPV1⁺感觉神经元可上调ALKAL2激活ALK信号，驱动早期恶性增殖。

前列腺微环境肿瘤

前列腺肿瘤中，神经内分泌状态漂移与播散深度嵌入神经信号传导，在去势抵抗性与神经内分泌前列腺癌（NEPC）中，肿瘤来源的5-HT通过组蛋白血清素化（H3Q5ser）与瓜氨酸化（H3cit）协同重编程中性粒细胞，驱动染色质解压缩与NET形成，NETs进而促进肝转移。交感血管支持与神经支配供应是早期扩张的关键，免疫缺陷前列腺肿瘤模型中，肿瘤生长依赖内皮β-肾上腺素能受体（ADRB2/ADRB3），ADRB2缺失增加Coa6等线粒体基因程序，将内皮细胞转向氧化磷酸化，减少迁移/增殖，Coa6过表达则抑制血管生成与尖端细胞形成；此外DCX⁺神经祖细胞可进入循环，归巢至肿瘤/转移部位并分化为肾上腺素能神经元，扩展肿瘤神经支配。

特殊神经-肿瘤效应

癌痛

癌痛是神经-免疫-肿瘤环路而非单纯机械性侵袭的结果，肿瘤与基质来源的炎症介质与神经活性因子致敏外周伤害感受器与DRG神经元，增加传入放电，同时伤害感受器驱动的神经源性炎症放大局部炎症并维持痛觉过敏；TRPV1⁺/CGRP⁺伤害感受器是核心效应轴，TRPV1激活促进CGRP释放，改变肿瘤免疫状态并连接疼痛行为与肿瘤促进性炎症。免疫细胞参与痛觉与镇痛的门控，CGRP通过CLR/RAMP1信号改变神经免疫信号与白细胞招募；中性粒细胞可提供局部阿片类物质介导的内源性镇痛，中性粒细胞浸润减少会削弱内源性抗伤害感受并促成伤害感受功能障碍；交感/炎症输入进一步强化疼痛，NE通过β-肾上腺素能信号促进肿瘤TNFα产生，TNFα再致敏感觉神经元，炎症蛋白酶则通过PAR2相关通路增强TRPV1信号。胶质支持细胞维持疼痛慢性化，施万细胞-巨噬细胞炎症环路涉及TRPA1，帮助维持机械/冷痛觉过敏。治疗与肿瘤衍生因子可与该环路交叉作用，STING激动剂降低伤害感受器兴奋性同时增强抗肿瘤免疫，GDNF-RET信号及其下游程序增加DRG兴奋性，肿瘤外