《Journal of Orthopaedic Translation》：Pathological mechanisms of osteoarthritis in the network of geriatric comorbidities: Emerging insights from organs-crosstalk
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随着全球人口老龄化进程加速，骨关节炎（Osteoarthritis, OA）作为一种常见的退行性关节疾病，日益影响老年人群的生活质量与功能状态。OA常与老年患者的其他慢性疾病共存，形成复杂的共病网络。然而，OA与其他老年共病之间的相互作用及其对疾病进展的影响尚
随着全球人口老龄化进程加速，骨关节炎（Osteoarthritis, OA）作为一种常见的退行性关节疾病，日益影响老年人群的生活质量与功能状态。OA常与老年患者的其他慢性疾病共存，形成复杂的共病网络。然而，OA与其他老年共病之间的相互作用及其对疾病进展的影响尚未得到充分阐明。本综述探讨OA在老年共病网络中的病理机制，聚焦于其与骨质疏松症（Osteoporosis, OP）、肥胖、糖尿病及高血压的双向相互作用，并分析老年患者常用药物对OA的影响。研究发现，这些慢性疾病通过机械应力、代谢失调及炎症反应等机制促进OA发生发展；同时，OA亦可加剧其他共病，进一步恶化患者整体健康状况。本综述强调需制定兼顾OA及其共病的综合治疗策略，并指出深入解析OA与共病间分子互作机制对开发靶向共享通路的高效治疗方案具有重要意义。本文的转化潜力在于将OA定义为老年共病网络中由器官间串扰驱动的系统性疾病，骨骼、脂肪、血管及代谢系统的相互作用汇聚于炎症、代谢失调与生物力学失衡等共享通路，支持从单一局部治疗向基于机制的多器官管理转变，并为药物重定位、基于生物标志物的风险分层及精准医疗提供机遇，最终改善老年OA与共病患者的预后。
引言
全球人口老龄化使老年健康问题成为公共卫生领域的焦点。据世界卫生组织预测，到2050年全球60岁以上人口占比将超过22%，导致老年慢性病负担显著加重。OA以进行性软骨退变、滑膜炎症及骨赘形成为特征，是老年人疼痛与功能障碍的首要原因，60岁以上人群患病率接近50%，影像学检出率高达80%。老年共病不仅指多种慢性病共存，更指衰老驱动的复杂生物学与临床互作。在此背景下，OA极少单独发生，常与高血压、糖尿病及心血管疾病等构成相互依存的共病网络。衰老通过细胞衰老、免疫衰老及线粒体功能障碍重塑疾病生物学特征，导致组织修复能力下降。其中“炎性衰老（inflammaging）”表现为慢性低度炎症及衰老细胞积累并分泌衰老相关分泌表型（SASP）。这些衰老相关改变赋予老年慢性病独特的病理生理特征，包括全身代谢失衡、器官间串扰紊乱、复杂多病互作、多重用药及肌少症、衰弱与认知下降等老年综合征共存。上述过程通过连接代谢功能障碍、血管损伤及肌肉骨骼退变的器官间信号网络相互交织。因此，OA不应仅被视为局部关节疾病，而应视为衰老机体中器官间串扰失调的表现。尽管既往研究已探索OA的病因与治疗，但其在老年共病网络中的相互作用及对疾病进展的影响仍待深入。老年患者常需长期使用多种药物，这些药物在控制基础病的同时亦可能影响OA进展。例如非甾体抗炎药（NSAIDs）虽常用于缓解OA症状，但在合并肾脏或心血管疾病的老年人群中长期使用存在安全风险。此外，二甲双胍、GLP-1受体激动剂、降钙素及双膦酸盐等常用共病治疗药物近期被发现可能调控OA进展。本综述旨在阐明OA在老年共病网络中的作用机制，揭示其与常见慢性病的互作，并深入分析常用药物的潜在机制，强调治疗重定位与新兴分子靶点。
全球老年共病的流行病学特征
老年共病定义为同时存在两种及以上慢性疾病。世界卫生组织统计显示，全球65岁以上人群中约50%–80%存在共病，且存在显著的年龄与经济发展水平差异：一项涵盖33个国家的研究表明，高收入国家中老年人群患一种及以上“体-心-脑”疾病的比例达83%，共病患病率为24.5%；中高收入国家（含中国）该比例为80%，共病患病率高达33.9%；而印度等低收入国家共病患病率仅为8.1%，但社会经济地位较低人群共病风险是高收入人群的11.45倍。年龄与共病数量呈明显指数相关：65–84岁人群中65%患两种及以上慢性病，85岁以上人群中该比例升至82%，其中近三分之二患三种及以上疾病。疾病组合模式存在异质性：发达国家以心血管疾病、代谢疾病与肌肉骨骼系统疾病构成的“经典三联征”最常见；发展中国家则具地域特异性——中高收入国家（如中国）疾病组合模式与发达国家相似，而印度等国仍以感染后遗症与营养不良相关疾病为主。此外，“体-心-脑共病”（躯体疾病+心理障碍+认知下降）模式占全球中老年人群半数以上，成为影响健康预期寿命的关键因素。
全球OA流行病学特征
OA已成为全球第四大致残原因。2020年全球OA患者达5.95亿（占全球人口7.6%），较1990年增长132.2%。据《全球疾病负担研究》预测，至2050年膝OA病例将增长74.9%，髋OA增长78.6%，手OA增长48.6%，其他类型OA增长高达95.1%。60岁以上人群中约70%存在OA退行性改变的影像学证据，其中10%–30%出现临床症状，具体而言，60岁以上人群症状性OA患病率为10%–15%，影像学阳性率高达80%。OA流行病学特征在性别、年龄与地区间存在显著差异。性别方面，女性占所有OA患者的62%；45岁前男性OA患病率略高，45岁后女性患病率显著上升，尤其绝经后女性膝、手OA风险急剧升高，这与雌激素水平下降导致的软骨保护作用减弱相关。地区分布方面，高收入的亚太地区患病率最高（8632.7/10万），东南亚最低（5677.4/10万）。受高肥胖率（BMI升高与20.4%的OA病例相关）与人口老龄化影响，发达国家膝OA患病率显著高于发展中国家；而中国、韩国等亚洲国家随着城市化进程加速，膝OA负担快速上升，成为区域性健康问题。
老年共病与OA的流行病学关联
老年共病与OA在老年人群中存在显著相关性。作为老年共病的常见组分，OA在65岁以上人群中常与其他慢性病共存，形成复杂的疾病负担，不仅加剧患者健康状况，还显著影响生活质量与功能状态。研究表明，OA与心血管疾病、糖尿病、骨质疏松症及认知障碍等老年常见病具有高共病率。例如，OA患者中心血管疾病患病率高于一般老年人群，这与活动受限及持续炎症反应影响心血管系统有关。OA与糖尿病的相关性同样显著，肥胖作为糖尿病的危险因素，与膝OA的发生密切相关。此外，OA引起的慢性疼痛与功能障碍常与老年人的抑郁、焦虑等精神健康问题交织，增加心理负担并进一步影响整体健康。
老年共病影响OA的机制
骨质疏松症对OA的影响
骨质疏松症是老年人群（尤其绝经后女性）除OA外另一种常见退行性骨病，以骨密度降低、骨折风险增加为特征。研究显示，合并骨质疏松症的OA模型中，软骨下骨密度与小梁结构发生显著变化，软骨下破骨细胞活性增强，可能导致软骨下骨进一步损伤，加速OA病理进展。其机制包括：① 骨密度降低与骨强度减弱导致负重关节应力分布不均，局部压力集中于骨薄弱区，造成软骨过度磨损；② 骨强度下降削弱关节稳定性，影响周围韧带与肌肉附着及功能，增加运动中关节异常移位与扭转风险，导致软骨及半月板等结构损伤；③ 骨代谢层面，骨质疏松引起软骨下骨显著改变，包括骨吸收增强、骨小梁变薄变窄甚至骨折、骨髓腔扩大，这些变化影响关节软骨的营养供应与力学传导，使其更易受损退变；④ 骨质疏松状态下破骨细胞活性增强，促进白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子释放，扩散至关节软骨引发炎症，导致关节疼痛、肿胀及功能障碍，同时激活免疫系统，形成恶性循环，进一步驱动OA进展。
肥胖对OA的影响
肥胖是老年共病中的重要组分，不仅是多种慢性病的独立危险因素，还通过复杂病理生理机制加剧共病发生发展。肥胖长期被认为是OA主要且可预防的危险因素，大量流行病学研究证实其对OA发病率、进展及症状严重程度的多重影响。体重增长对OA最直接的影响是增加关节机械负荷，尤其膝、髋等负重关节。研究显示体重指数（BMI）≥30 kg/m2者膝OA发病率是BMI≤25 kg/m2者的7倍，且肥胖程度与膝OA呈剂量反应关系，BMI每超过27 kg/m2一个单位，OA患病率增加15%。除增加负荷外，肥胖还显著改变肌肉骨骼生物力学：肥胖者常伴股四头肌等肌肉力量下降，削弱关节减震与稳定功能；同时常伴随步态改变，包括步速减慢、站立相延长及关节对位异常，导致关节面载荷分布不均。老年肥胖常与年龄相关性肌少症共存（肌少性肥胖），在增加关节负荷的同时削弱动态关节稳定，加速软骨退变。在细胞层面，机械与生物力学应力通过激活IL-1β、TNF-α、环氧合酶-2（COX-2）及基质金属蛋白酶（MMPs）等促炎介质及FAK、ERK、JNK、p38及核因子-κB（NF-κB）等信号通路诱导软骨细胞退变，并触发软骨细胞衰老。肥胖还通过非机械途径增加OA风险：脂肪组织分泌的促炎因子激活免疫系统，导致持续性全身慢性低度炎症。肥胖个体脂肪组织中巨噬细胞逐渐从M2（抗炎）表型向M1（促炎）表型转化，释放TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子及趋化因子（如MCP-1、CXCL-9），加剧软骨损伤并加速OA进程。此外，脂肪因子（如瘦素、脂联素、抵抗素及内脂素）通过内分泌、旁分泌及自分泌作用参与OA调控，例如瘦素水平与OA严重程度及疼痛程度正相关，通过调节软骨细胞与滑膜细胞功能促进软骨基质降解。
血脂异常对OA的影响
血脂异常以高密度脂蛋白（HDL）降低及胆固醇、甘油三酯（TG）、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）与游离脂肪酸（FFAs）水平升高为特征，是老年共病网络的常见组分。除明确的心血管疾病贡献外，越来越多的证据表明血脂异常也与OA的发生发展密切相关，甚至在非负重关节中亦然。与肥胖不同，血脂异常主要通过系统性代谢通路（而非生物力学应激）促进OA，其核心机制为脂质失调与脂毒性，循环脂质通过氧化应激、炎症及代谢重编程破坏关节稳态。流行病学研究显示高胆固醇血症与老年OA组膝痛呈正相关，独立于BMI及其他代谢疾病。前瞻性队列研究发现总胆固醇与甘油三酯与无症状中年女性两年内骨髓病变发生率相关。动物实验表明高胆固醇血症可诱导OA样改变，包括蛋白聚糖丢失、胶原与聚集蛋白聚糖降解、骨赘形成、软骨下骨结构改变及软骨退变。OA患者关节软骨中胆固醇外流相关基因表达下调，导致胆固醇在软骨细胞内沉积，进而触发线粒体功能障碍、活性氧（ROS）产生增加、炎症放大、基质降解增强及软骨细胞凋亡增加，加剧OA进展。HDL被认为具有抗炎与抗氧化特性，可通过反向胆固醇转运清除多余胆固醇，减少细胞内脂质蓄积并拮抗氧化应激。回顾性临床研究显示OA患者血清总胆固醇（TC）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，而HDL-C及载脂蛋白A1（ApoA1）水平降低，且滑液中HDL-C与ApoA1水平与软骨损伤、影像学严重程度及原发性膝OA症状严重程度负相关，可作为OA严重程度的潜在预测指标。ox-LDL在OA病理生理中起核心作用，可激活滑膜细胞（尤其巨噬细胞、内皮细胞及滑膜成纤维细胞）诱导大量促炎因子与细胞因子释放，包括生长因子（如TGF-β）、MMPs（尤其MMP-1与MMP-3）、细胞因子（如IL-6、IL-8、TNF-α）及趋化因子（如MCP-1），加剧局部炎症。ox-LDL还可通过特定受体（如LOX-1、ox-LDL受体）诱导软骨细胞ROS产生，导致软骨细胞凋亡或过度增殖，破坏正常软骨基质；促进MMP-3合成与分泌，增强基质降解；并激活转录因子（如Runx2）诱导软骨细胞向类骨化表型转化，加速软骨退变。系统性FFA升高亦是脂质代谢异常的特征，FFA通过激活滑膜细胞上的Toll样受体（TLRs）及TAK1、JNK、p-38、c-Jun、NF-κB等信号通路诱导炎症反应，促进iNOS与COX-2产生；饱和脂肪酸（如棕榈酸与硬脂酸）通过激活自噬及调控NF-κB信号通路促进软骨基质重塑，导致软骨损伤；还通过增加内质网应激（UPR）诱导软骨细胞凋亡。此外，关节微环境中的衰老细胞可“回收”脂滴内脂质以维持其促炎SASP，关节内脂质蓄积由CircRREB1-FASN轴主动驱动，加速软骨细胞脂质合成并强化脂质相关的衰老表型。过量FFA蓄积迫使软骨细胞代谢向增强脂肪酸氧化（FAO）转变，导致细胞内乙酰辅酶A病理性蓄积，通过蛋白质乙酰化改变软骨细胞表观遗传景观，导致SOX9介导的合成代谢活性丧失，同时代偿性增加基质降解酶（如MMPs与ADAMTS），使软骨细胞向持续性分解代谢状态转变。
糖尿病对OA的影响
糖尿病是老年人最常见的慢性病之一，其对OA的影响日益受到重视。尽管肥胖是2型糖尿病（T2DM）与OA的共同危险因素，但越来越多的研究表明T2DM本身是OA的重要独立危险因素，通过多种机制（而非单纯体重增加）促进OA发生发展。高血糖是T2DM的标志，直接影响关节软骨、滑膜及软骨下骨，是驱动OA发展的关键因素。高浓度葡萄糖可促进ROS产生，增强氧化应激，直接损伤软骨细胞结构与功能；抑制间充质干细胞成软骨分化，降低软骨再生能力；并促进晚期糖基化终末产物（AGEs）蓄积。AGEs被软骨细胞上的模式识别受体（如AGE受体RAGE及TLR-4）识别，触发MAP激酶与NF-κB通路下游信号，导致软骨细胞处于促炎与分解代谢状态。正常软骨细胞可通过调节葡萄糖转运蛋白1（GLUT-1）合成及其溶酶体介导的降解感知细胞外葡萄糖变化以维持稳态，但OA软骨细胞该调节功能缺陷，无法适应细胞外葡萄糖浓度升高，导致葡萄糖蓄积，加剧ROS产生、AGEs蓄积及炎症。AGEs还可抑制软骨细胞AMPKα/SIRT1/PGC-1α信号通路，通过增加氧化应激、炎症与凋亡诱发线粒体功能障碍；并改变软骨生物力学特性，使其更脆弱，增加对机械应力的敏感性，加速软骨退变。激活自噬可减轻糖尿病诱导的软骨细胞损伤，延缓OA进展。胰岛素抵抗是T2DM的另一重要机制，胰岛素受体功能受抑使其无法有效激活，丧失对关节软骨的保护作用；同时胰岛素抵抗导致血糖升高及血清FFAs浓度增加，加速OA进展。T2DM患者滑膜中巨噬细胞数量增加，TNF-α等炎症因子表达显著升高，加剧滑膜炎并加速OA进展，这与临床观察一致。此外，T2DM相关的微血管改变可能增加OA风险，糖尿病引起的微血管病变可能影响高度血管化的长骨软骨下区营养供应，但其具体机制仍需更多证据支持。
高血压对OA的影响
高血压是老年人常见慢性病，不仅是心脑血管疾病的独立危险因素，也在OA发病与进展中起关键作用。多项流行病学研究证实高血压与OA密切相关。弗明汉OA研究显示，调整BMI与年龄等因素后，高血压患者膝OA风险仍增加1.45倍（95%CI：1.12–1.88），收缩压>112 mmHg及脉压>39 mmHg者影像学OA发生率显著更高。一项纳入26项研究（97960名参与者）的系统评价显示，高血压患者OA总体发病风险显著高于血压正常者，且存在明显地域差异：与膝OA关联性最强，与手OA无显著关联，提示负重关节更易受高血压相关病理因素影响；亚组分析进一步显示高血压与影像学膝OA（以软骨缺损与骨赘形成为特征）的关联性显著强于症状性膝OA（以关节疼痛为主要表现），提示高血压可能导致OA结构性损伤而非单纯疼痛；该关联独立于BMI，且女性高血压患者影像学膝OA风险显著高于男性，可能与女性激素水平及血管紧张素转换酶（ACE）基因多态性等遗传因素相关。高血压对OA的影响首先体现为关节局部血管功能障碍：在软骨下骨，高血压可增加骨内压（与收缩压及脉压正相关），减少动脉流入与静脉流出，导致灌注不足；动态对比增强MRI显示膝OA患者软骨下骨造影剂清除缓慢，提示静脉回流受损，动脉流入减少进一步加剧骨内缺血。缺血状态下骨细胞凋亡率增加，释放核因子-κB受体活化因子配体（RANKL），激活破骨细胞介导的骨吸收，形成骨囊肿并削弱软骨支撑结构；同时缺氧可诱导软骨细胞上调葡萄糖转运蛋白1（GLUT1），虽加速葡萄糖摄取但使代谢转向无氧糖酵解，导致乳酸蓄积、软骨基质酸化，抑制II型胶原与蛋白聚糖合成。在滑膜组织，高血压刺激血管内皮生长因子（VEGF）分泌，促进滑膜微血管增生与血管通透性增加，同时降低淋巴管密度，导致关节积液与炎症因子（IL-6、TNF-α）滞留，进一步加剧滑膜炎与软骨降解。除局部血管功能障碍外，高血压与OA的病理关联还通过多种共享分子通路的异常激活强化，其中肾素-血管紧张素系统（RAS）、内皮素系统及Wnt/β-连环蛋白通路最为关键。高血压状态下RAS在全身及关节局部均被激活，血管紧张素II（Ang II）通过其1型受体（AT1）促进软骨细胞肥大，上调RUNX2与MMP-13等分解代谢基因，同时诱导滑膜成纤维细胞分泌IL-1β，加速软骨基质降解。内皮素1（ET1）是一种强效血管收缩剂，在高血压患者与OA患者滑液中均显著升高，通过激活内皮素A型受体（ETAR）触发ROS产生的正反馈环路，促进MMP-1与MMP-13表达及滑膜增厚；还可能抑制Wnt通路拮抗剂Dickkopf 1（DKK1），导致Wnt/β-连环蛋白通路过度激活，不仅抑制软骨细胞中关键分化因子Sox9的表达，还促进软骨下骨异常成骨与骨硬化。上述分子通路的异常激活最终破坏关节核心功能结构——软骨下骨-软骨功能单元的稳态：OA早期，高血压相关的骨内压升高与缺血导致软骨下区骨小梁吸收与皮质骨变薄；晚期因骨重建失衡出现骨硬化伴矿化障碍（与上调的DKK2抑制Wnt介导的矿化相关）。这种结构异常破坏骨与软骨间的力学传导与营养交换，黏合线微裂纹增加促进软骨下骨血管侵入钙化软骨层，释放骨源性分解代谢因子（如14-3-3ε蛋白），诱导软骨细胞表型改变与基质降解；同时高血压相关性骨髓病变（BMLs）发生率增加，BML区域血管增生但灌注不良，既是疼痛的重要来源，也通过释放炎症因子加速软骨侵蚀。
肌少症对OA的影响
肌少症指随年龄增长出现的骨骼肌质量与力量进行性下降，常见于老年人群，不仅表现为肌肉流失，还包括肌力与功能减退，导致活动能力下降、跌倒风险增加及生活质量降低。近年研究提示肌少症可能是OA发生发展的重要诱因。肌少症患者下肢肌肉质量（尤其股四头肌）减少，增加关节（尤其膝等负重关节）负担，加速OA发生发展。研究显示下肢肌肉质量减少（尤其股四头肌力量下降）是膝OA发病的独立危险因素，且肌少症可能导致膝OA患者疼痛程度加重与关节损伤加速。肌少症KOA患者较非肌少症患者出现更严重疼痛与更差生活质量。股四头肌力量训练可改善KOA患者关节功能、减轻疼痛并减少功能障碍，提高生活质量。随着肌力与质量下降，关节生物力学结构改变，稳定性降低，加速软骨退变。肌少症还降低疼痛耐受性，KOA患者总肢体肌肉质量减少与膝关节疼痛加重相关。因此，肌少症既可诱发KOA并加速其进展，也可加剧KOA患者疼痛。动物研究显示肌肉萎缩可导致大鼠软骨下骨异常改变与软骨退变；兔肌萎缩模型中也观察到类似软骨退变及关节内炎症细胞增多，提示肌少症通过改变关节负荷、加剧炎症反应及削弱关节稳定性促进OA发生发展，但其确切机制仍需深入研究。
其他老年共病对OA的影响
除上述共病外，研究显示在11月龄OA大鼠中，海马Aβ注射诱导的阿尔茨海默病（AD）病理可显著加剧软骨退变，加速OA临床症状（如关节肿胀、跛行、跑速下降、腿负重不均）及炎症与疼痛进展。另有研究表明抑郁可能通过促进体重增加、减少体力活动及诱导炎症加剧OA症状，抑郁增加IL-6与TNF-α等促炎细胞因子并改变神经内分泌功能，进一步强化炎症与OA进展；孟德尔随机化分析证实抑郁与OA存在遗传关联，提示抑郁遗传易感性可能增加OA风险。因此，管理AD与抑郁不仅可缓解其自身症状，也可能改善OA患者症状，提高生活质量。此外，慢性阻塞性肺疾病（COPD）老年患者OA共病更为常见，但COPD并非OA的病因，反之亦然，两者关联可能源于共同危险因素，如年龄、肥胖、长期体力活动不足及慢性炎症。
OA对老年共病的影响
OA对骨质疏松症的影响
如前所述，骨质疏松症的炎症状态可影响OA的发生发展。同样，OA患者的局部关节炎症释放IL-1、IL-6、TNF-α等炎症因子，理论上可刺激破骨细胞，增强其活性并促进骨吸收，同时抑制成骨细胞分化，减少骨形成，导致骨量逐渐减少，增加骨质疏松症发病风险。骨吸收的调节涉及核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）与骨保护素（OPG）系统，RANKL与其受体RANK结合促进破骨细胞形成与激活，而OPG通过与RANKL结合阻止其与RANK相互作用，从而抑制破骨细胞活性。OA中炎症因子可能上调RANKL表达，促进破骨细胞活性并进一步加速骨吸收。除炎症因子外，OA对骨质疏松症的影响还与机械应力改变密切相关。OA引起的关节疼痛、肿胀与僵硬导致患者关节活动受限、体力活动减少，使骨骼承受的应力显著降低。根据沃尔夫定律（Wolff's law），骨骼会响应应力刺激进行重塑，应力减少导致成骨细胞活性下降、骨形成减少，破骨细胞活性相对增加，加速骨吸收。随时间推移，这种变化可能导致骨丢失，最终引发骨质疏松症。此外，OA导致软骨磨损与损伤，使软骨下骨受力分布不均，局部骨组织承受过高压力过度激活破骨细胞，加速骨吸收；而其他区域压力不足则导致成骨细胞活性降低，骨形成减少，这种不均匀的骨代谢进一步促进骨质疏松症发展。
OA对神经退行性疾病的影响
AD是常见的神经退行性疾病，以进行性记忆力减退、认知下降及行为改变为主要特征，是老年人痴呆的最常见病因。越来越多的证据指向骨-脑串话机制——骨骼系统与大脑间的相互作用——可能是OA与AD风险关联的潜在生物学基础。临床研究显示，认知正常的老年人中，合并OA者海马萎缩程度显著重于无OA者，提示OA可能增加AD风险。OA患者记忆障碍与AD发病风险显著增加，尤其在伴有疼痛的患者中。OA引起的慢性疼痛越严重，AD发病率越高。研究表明OA引起的慢性疼痛与记忆、注意力、处理速度及执行功能等多个认知域损害相关，提示慢性疼痛在OA影响AD临床症状中起重要作用。纵向研究显示OA患者β-淀粉样蛋白（Aβ）蓄积更快，运动皮层与躯体感觉皮层中Aβ相关tau蛋白沉积显著增加，尤其在携带APOE-ε4基因个体中，提示OA可能加速这些关键病理特征的蓄积，从而增加AD风险。此外，OA引起的全身性慢性炎症可能促进AD的发生发展。AD中血脑屏障功能受损，通透性增加，允许外周炎症因子进入大脑，触发神经炎症反应、神经元损伤与神经退行，加速AD进展。基础研究显示膝OA诱导的炎症细胞因子（如IL-1β与TNF-α）升高导致低度全身性慢性炎症，进一步引起神经炎症，加速Aβ沉积，促进大脑神经退行性改变，驱动AD病理进展。尽管既往欧洲人群孟德尔随机化研究未发现OA与AD的因果关系，但越来越多的临床与基础研究提示OA可能促进AD的发生发展，仍需更多研究阐明两者因果关联。
OA对心血管疾病的影响
心血管疾病（CVD）是全球首要健康杀手，占全球非传染性疾病死亡的一半，也是中国首要死因，占总死亡的40%以上。值得注意的是，OA与心血管疾病之间存在隐秘关联。多个国家的临床研究发现OA患者CVD风险更高。荟萃分析亦表明OA是CVD的重要危险因素。一项关于手OA（HOA）与中年女性亚临床心血管疾病（sCVD）关系的研究显示，患HOA的女性颈动脉动脉粥样硬化可能性比未患HOA者高36%。重要的是，即使调整传统心血管危险因素（如肥胖、高血压、糖尿病等）后，OA与心血管疾病的关联仍然存在。近期基于孟德尔随机化的遗传研究在基因层面探索了OA与CVD的潜在因果关联，结果显示OA可能增加卒中、原发性高血压、心力衰竭及心房颤动等心血管疾病的发病率。其潜在机制之一是OA患者TNF-α与IL-6等炎症介质显著升高，这些介质是驱动心血管疾病发生发展的关键纽带——通过协同损害血管结构完整性、加速动脉粥样硬化病理进程及破坏凝血-纤溶系统平衡，对心血管系统造成多维损伤。此外，OA引起的体力活动减少也可能增加心血管疾病发生风险。最新大规模双胞胎研究（n~60000）表明，OA与严重CVD的共存主要由共享遗传易感性驱动（解释85%–100%的相关性），而非简单因果链。不同研究结果的差异可能源于表型与疾病特异性异质性：髋OA与CVD的关联几乎完全由遗传驱动，而膝OA更易受机械损伤等独特环境因素影响；心律失常与冠心病与OA显示出强烈的遗传共享，而心力衰竭似乎更多由环境暴露介导。这些发现提示两者存在共同病因，临床实践中需进行部位特异性与疾病特异性的风险筛查，以考虑人群异质性与不同病理表型。
OA对抑郁与焦虑的影响
抑郁与焦虑是老年人常见的精神健康问题，尤其多见于多种慢性病患者，且与疾病进展及生活质量下降密切相关。OA引起的慢性疼痛被认为是导致抑郁与焦虑的重要因素。研究显示OA患者发生抑郁与焦虑症状的可能性高于健康人群，且在疼痛严重者中该关联尤为明显。慢性疼痛不仅影响身体功能，还可能使患者感到无助、孤独与绝望，从而诱发或加重抑郁。疼痛的持续存在与大脑情绪调节机制密切相关，慢性疼痛可能影响神经递质平衡，改变前额叶皮层与海马等脑区（与情绪及应激反应相关）的功能，从而增加抑郁与焦虑发病率。此外，OA患者的功能障碍与社交活动减少是抑郁发生的重要因素，患者常因疼痛减少日常活动，由此产生的社会孤立与孤独感是抑郁与焦虑发展的重要推手。部分研究还指出OA慢性疼痛及对疼痛管理的需求有时会导致睡眠障碍，进一步影响心理健康与生活质量，睡眠紊乱可导致易怒、认知下降及焦虑抑郁加重。在生物学机制层面，OA引起的慢性炎症可能在抑郁发病中起重要作用。研究发现OA患者TNF-α、IL-6等炎症因子升高，这些炎症因子不仅影响关节，还可能作用于神经系统，特别是穿过血脑屏障诱导神经炎症，与抑郁及焦虑的发生发展密切相关。慢性低度炎症与抑郁存在显著的生物学联系，炎症因子在调节脑功能、情绪与行为中起关键作用。
OA对肌少症的影响
如前所述，肌少症可作为OA发生发展的独立影响因素，但OA本身也促进肌少症的发生发展。研究显示膝OA（KOA）患者的营养不良与维生素D缺乏增加肌少症发病率。德国一项大型横断面研究显示70岁以上患髋或膝OA的女性肌少症患病率显著更高，提示KOA与肌少症密切相关，KOA可能加速肌少症进展。进一步研究显示KOA患者肌肉组织在部分生理特征上与健康人存在差异：KOA患者肌肉中IIa/x型肌纤维与细胞外基质水平较高，而卫星细胞密度显著低于健康人。I型肌纤维向IIa/x型肌纤维转化提示肌力与肌肉质量下降，随着KOA进展，KOA患者股外侧肌中IIa/x型肌纤维比例逐渐增加，导致肌少症发生。骨骼肌细胞外基质增加降低肌力，而卫星细胞在促进肌肉修复与再生及减少细胞外基质中起关键作用。双侧CT分析评估KOA患者肌肉体积发现KOA患者膝关节周围肌肉体积显著减少。KOA模型大鼠中观察到股四头肌与胫骨前肌萎缩伴神经肌肉接头重塑，进一步揭示KOA对肌肉组织结构与功能的影响。最新研究通过对OA受累关节周围股四头肌的组织病理学分析发现，慢性炎症是核心病理特征，伴具有衰老表型的巨噬细胞浸润，这些衰老巨噬细胞通过抑制天冬酰胺-mTORC1-HMGCR通路，减少内源性辅酶Q10（CoQ10）合成，削弱骨骼肌细胞的铁死亡防御系统，诱导骨骼肌铁死亡，从而加剧肌肉萎缩；值得注意的是，外源性补充CoQ10可显著增加股四头肌质量并改善OA关节的病理损伤。因此，肌少症可导致OA发生发展，而OA本身也是肌少症的重要危险因素，通过改变肌肉结构、功能与修复能力发挥作用，未来仍需更多研究探索两者互作机制。
共病潜在药物治疗及其对OA的影响
传统OA治疗主要关注缓解关节症状，往往不足以应对老年共病患者OA的复杂多系统性质。越来越多的证据表明，许多原用于慢性病（包括骨质疏松症、糖尿病、心血管疾病及肥胖）的药物，可能通过靶向共享病理通路（包括骨重建失调、慢性低度炎症、代谢失衡及细胞稳态受损）发挥OA的疾病修饰作用。本节按主要作用机制总结代表性药物，并讨论其在这一整合的、面向共病的框架下调节OA进展的潜在作用。抗骨质疏松药物中，双膦酸盐通过抑制破骨细胞活性、减少骨吸收、保护软骨下骨、减缓软骨退变，动物研究与部分临床研究显示其可改善软骨下骨密度、减缓软骨退变并减轻关节疼痛，目前处于临床研究加动物研究阶段，具有潜在价值但需更多临床数据支持；维生素D通过调节钙磷代谢、抑制炎症、激活自噬、改善软骨修复，多项临床与动物研究显示补充维生素D有助于减缓软骨退变、改善关节功能并减轻疼痛（尤其在维生素D水平较低患者中），推荐用于膝OA治疗；降钙素通过抑制破骨细胞活性、减少骨吸收、保护软骨下骨、促进软骨修复，临床前与临床研究显示其可抑制骨吸收、保护软骨下骨、减缓软骨退变，并具有抗炎与抗氧化作用，减轻疼痛并改善功能，具有潜在价值但需更多临床数据支持。抗代谢药物二甲双胍通过激活AMPK、抗炎、抗氧化、激活自噬、抗细胞衰老，动物模型与回顾性临床研究显示其可减缓软骨退变并缓解疼痛，目前处于临床观察加机制研究阶段，具有潜在价值但需更多随机对照试验支持。肠促胰素类药物GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽）通过抗炎、减少软骨细胞凋亡、调节代谢，初步动物模型研究支持其疗效，处于临床研究加动物研究阶段，是潜在药物但需临床验证。调脂药物他汀类（如阿托伐他汀）通过抗炎、抑制NF-κB、改善血管功能，观察性研究提示其可能减缓OA进展，机制明确，现有广泛流行病学数据加部分机制研究，但结论尚存争议，不推荐常规使用。抗抑郁药SNRI（如度洛西汀）通过调节神经炎症与中枢敏化，已被FDA批准用于OA疼痛管理，推荐用于伴有疼痛的OA患者。
结论
OA作为普遍存在的退行性疾病，是老龄化人口健康负担的重要组成部分，常与老年共病网络中的一系列慢性疾病共存。这一复杂的相互作用网络不仅加速OA进展，也使临床管理复杂化，因为OA的病理机制与炎症、代谢失调及力学改变等因素深度交织。骨质疏松症、肥胖、糖尿病及高血压等疾病的共存通过多因素通路加剧关节退变，放大症状严重程度与治疗挑战。此外，OA也显著影响其他老年共病，包括骨质疏松症、神经退行性疾病、心血管疾病及焦虑抑郁，通过双向器官间串扰进一步复杂化老年患者的整体健康与治疗。尽管现有研究已阐明这些相互关系的多个方面，但仍需深入探索驱动老年共病背景下OA发生发展的分子与系统互作。此外，常用于这些共病治疗的药物（如双膦酸盐、二甲双胍及他汀类）的治疗潜力，为更整体化的治疗策略提供了前景。未来需采用更整合的方法同时管理OA及其共病，依托靶向治疗与对其共享病理生理学的深入理解，这对改善老年患者的生活质量与功能结局至关重要。全面且跨学科的研究对于解析这些复杂互作不可或缺，将为针对老龄化人群独特需求的更高效、个性化治疗范式铺平道路。
