探讨儿童膀胱输尿管反流中的精准风险：RIVUR队列中的先天免疫基因变异与反流结局

《Journal of Pediatric Urology》：Exploring Precision Risk in Pediatric Vesicoureteral Reflux: Innate Immune Gene Variations and Reflux Outcomes in the RIVUR Cohort

　　

Jin Kyu Kim|Rosalia Misseri|Joshua Roth|Andrew Schwaderer|Shaobo Zhang|David S. Hains

瑞利儿童医院泌尿科

摘要

引言

患有膀胱输尿管反流（VUR）的儿童发生反复尿路感染（UTI）的风险增加，但影响VUR自发缓解的因素仍不明确。本研究评估了关键泌尿系统先天免疫效应因子（DEFA1A3、DMBT1和RNASE7）的基因变异是否会影响VUR的缓解，并与预防措施相互作用，从而改变临床结果。

方法

我们对303名RIVUR参与者进行了二次分析，这些参与者具有可用的DEFA1A3和DMBT1拷贝数变异（CNV）数据以及RNASE7 rs1263872基因型。主要结局指标为：（1）VUR的改善（等级下降）；（2）研究结束时的VUR缓解情况。多变量逻辑回归模型包括了基因型、治疗方式及其相互作用，并调整了年龄、性别、基线等级（高 vs 低）、侧别、肠道/膀胱功能障碍以及任何尿路感染等因素。内部验证使用了2000个样本的自助法，计算了校正偏差的置信区间和影响诊断。

结果

临床协变量未能显著预测VUR的改善。DEFA1A3 CNV >5的儿童改善的几率更高（OR 2.36，95% CI 1.12-4.96，p=0.023），这一效应在自助法分析中仍然显著。高级别的VUR与较低的缓解几率相关（OR 0.34，95% CI 0.12-0.94，p=0.038）。观察到预防措施与高DMBT1拷贝数之间存在显著的交互作用，这影响了VUR的缓解（交互作用OR 2.99，95% CI 1.11-8.04，p=0.031）；而改善方面则没有观察到交互作用。RNASE7 rs1263872与这两种结局均无关联。

结论

先天免疫基因的变异可能解释VUR结果的异质性。高DEFA1A3拷贝数与反流的改善相关，而DMBT1预防措施与反流的缓解相关。本研究的结果提出了新的假设，需要进一步评估某些儿童是否可以从预防措施中获益，或者他们的先天免疫基因型是否决定了更良好的自然病程。

引言

患有膀胱输尿管反流（VUR）的儿童发生尿路感染（UTI）的风险增加，但最佳管理方案仍存在争议。VUR的管理主要集中在预防反复尿路感染（UTI）和肾脏损伤上，临床医生也会向家属说明反流是否可能持续存在或随时间自行缓解。反流的结构变化很重要，因为它影响了监测的持续时间、间歇性影像学的解读以及是否需要干预的判断标准。因此，结构上的改善或缓解应与反复感染和肾脏瘢痕形成分开考虑。¹因此，识别出既能预测感染易感性又能预测VUR自发缓解可能性的遗传生物标志物，有助于制定精准医疗策略。

这种泌尿系统防御的关键效应因子包括α-防御素（由DEFA1A3编码）、DMBT1和核糖核酸酶7（RNASE7）。先前的RIVUR研究表明，这些基因位点与VUR儿童的免疫功能改变和反复UTI易感性有关。^{2, 3, 4}DEFA1A3表现出广泛的DNA拷贝数变异（CNV），这与中性粒细胞介导的细菌杀灭和炎症调节有关。²类似地，DMBT1作为一种凝集素，能够通过其清除结构中的CNV来凝集细菌，直接影响UTI的易感性。³对于DEFA1A3和DMBT1而言，CNV >5都与UTI发生几率降低相关。此外，RNASE7的单核苷酸多态性（SNP）rs1263872会降低该肽的杀菌活性，并已被确定为该人群中反复UTI的风险因素，其中次要等位基因的存在会增加UTI的风险。⁴

尽管缺乏直接证据将这些先天免疫基因与膀胱输尿管连接处的重塑联系起来，但它们在抗菌防御和黏膜稳态中的双重作用为它们与VUR结果的潜在关联提供了生物学依据。^{2, 3, 4}利用RIVUR队列的大量表型数据，这项探索性研究旨在探讨这些先天免疫基因的变异是否与VUR的改善和缓解有关，以及这些关联是否受到预防性抗生素治疗的影响。

章节片段

方法

本研究是对RIVUR试验的二次基因分析。人类受试者的批准通过全国儿童医院（NCH）机构审查委员会（IRB）的IRB07–00383和IRB10–00319协议以及俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心的IRB协议OSUIRB2013H0255获得。所有临床研究均遵循《赫尔辛基宣言》的原则进行。¹

结果

共有303名RIVUR试验的参与者参与了这项基因亚分析（13名男性，290名女性）。VUR改善和缓解的比例分别为58.1%（176/303）和38.6%（117/303）。在112名两侧数据完整的双侧患者中，49名（43.8%）的两侧输尿管均得到缓解，28名（25.0%）两侧均未缓解，35名（31.3%）出现单侧差异结果（一侧输尿管缓解，另一侧未缓解）。214名参与者存在DEFA1A3 >5的CNV。

讨论

在这项RIVUR试验的二次分析中，我们发现特定的先天免疫基因变异与膀胱输尿管反流的解剖学变化存在差异性关联。DMBT1拷贝数（>5个拷贝）与抗生素预防措施的积极交互作用与VUR的完全缓解最为显著，而较高的DEFA1A3拷贝数（>5个拷贝）则独立地与研究结束时的VUR改善几率增加相关。相比之下，RNASE7 rs1263872的风险等位基因……

结论

在这项RIVUR试验的二次分析中，我们发现先天免疫基因的变异可能影响VUR的进程，超出了传统的临床风险因素。高DEFA1A3拷贝数与反流的改善相关，而DMBT1预防措施与反流的缓解相关。本研究的结果提出了新的假设，需要进一步评估某些儿童是否可以从预防措施中获益，或者他们的先天免疫基因型是否决定了更良好的自然病程。

伦理批准

人类受试者的批准通过全国儿童医院（NCH）机构审查委员会（IRB）的IRB07–00383和IRB10–00319协议以及俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心的IRB协议OSUIRB2013H0255获得。

资金

本研究未获得任何资金支持。

利益冲突

作者没有需要披露的利益冲突。