Purmorphamine 通过增强 BDNF/Akt/GSK-3β 信号通路、减轻氧化/硝化应激、神经炎症和细胞凋亡，从而缓解 3-硝基丙酸引起的神经退行性病变

《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》：Purmorphamine mitigates 3-nitropropionic acid-induced neurodegeneration via enhancing the BDNF/Akt/GSK-3β Signaling and attenuation of oxidative/nitrosative stress, neuroinflammation, and apoptosis

　　

穆罕默德·Z·哈比布（Mohamed Z. Habib）|谢里夫·A·卡马尔（Sherif A. Kamar）|穆罕默德·奥萨马·莫斯塔法（Mohamed Osama Mostafa）|亚斯明·M·阿布勒-埃拉（Yasmin M. Aboul-Ela）|穆罕默德·R·拉贝（Mohammed R. Rabei）|莫阿塔兹·马赫尔·卡梅尔（Moataz Maher Kamel）|萨拉·埃尔赛义德·阿卜杜勒拉赫曼（Sara Elsayed Abdelrahman）|艾哈迈德·A·萨拉玛（Ahmed A. Salama）|穆罕默德·马哈茂德·阿卜杜勒拉希姆·埃尔谢尔（Mohamed Mahmoud Abdelrahim Elshaer）|努兰·K·奥拉玛（Nouran K. Olama）|努尔汉·艾哈迈德·穆萨（Nourhan Ahmad Moussa）|拉尼娅·M·哈杜德（Rania M. Hadhoud）|埃斯拉·M·埃尔纳哈斯（Esraa M. Elnahas）

约旦安曼阿赫利亚大学（Al-Ahliyya Amman University, AAU）牙科学院基础医学科学系

摘要

亨廷顿病（Huntington’s disease, HD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是运动功能障碍、认知能力下降和精神障碍。线粒体毒素3-硝基丙酸（3-NP）能够通过诱导选择性纹状体和皮质神经退行性变来可靠地再现HD的病理特征。越来越多的证据表明，激活Sonic Hedgehog（Shh）信号通路可以增强神经营养和促生存信号传导，特别是通过调节脑源性神经营养因子（BDNF）/蛋白激酶B（Akt）/糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）级联反应。通过激活Shh通路，Purmorphamine（PUR）——一种Smooshed的激动剂——可能对类似HD的病理状态具有治疗作用。然而，其在3-NP神经毒性中的体内疗效尚未得到研究。为了探讨这一可能性，将48只雄性Wistar大鼠分为对照组、PUR组、3-NP组和3-NP/PUR组，并每天进行治疗21天。使用开放场地测试、旋转棒测试、新物体识别测试和Morris水迷宫测试评估其行为表现，同时检测海马体、前额叶和纹状体组织中的Shh通路基因表达、BDNF/Akt/GSK-3β信号传导、氧化/硝化应激标志物以及组织病理学变化。PUR显著改善了3-NP引起的运动和认知缺陷，减轻了BDNF/Akt/GSK-3β信号传导的异常，降低了氧化/硝化应激、神经炎症和细胞凋亡。总之，这些发现首次证明Purmorphamine通过激活依赖Shh的BDNF/Akt/GSK-3β信号通路并缓解关键病理过程，提供了对3-NP诱导的神经退行性变的显著神经保护作用，显示出其作为HD相关神经病理学潜在治疗剂的潜力。

章节摘录

1. 引言

亨廷顿病（HD）是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，由huntingtin（HTT）基因中的CAG重复序列扩展引起，导致huntingtin蛋白中多聚谷氨酰胺链异常延长，并产生毒性效应。这些有毒的HTT聚集体积累会干扰转录过程、损害线粒体功能、引发氧化/硝化应激、触发细胞凋亡并破坏自噬功能，最终导致...

2.1. 动物模型

从埃及开罗艾因沙姆斯大学（Ain Shams University）药学院动物实验设施购买了48只8周大的雄性Wistar大鼠，体重在200–220克之间。实验前让动物适应环境一周。将大鼠分组饲养在4只一组的有机玻璃笼子（42 x 25 x 15厘米）中，笼子配有网状盖子，保持恒定温度约25°C，光照/黑暗周期为每天5:00至17:00，通风良好。

3.1. 体重变化

实验期间体重的变化如图2A所示。双向重复测量方差分析（two-way repeated-measures ANOVA）显示，3-NP暴露（F_{(1, 44)} = 4.43, P = 0.0412）、PUR处理（F_{(1, 44)} = 13.14, P = 0.0007）和时间（F_{(3, 132)} = 632.5, P = 0.0001）具有显著的主效应，三个因素之间的交互作用（F_{(3, 132)} = 22.7, P = 0.0001）也具有显著意义，表明PUR对体重增加的神经保护作用在实验过程中发生了显著变化...

4. 讨论

现有证据表明，激活Smooshed-Sonic Hedgehog（Smo-Shh）信号通路可通过多种机制提供显著的神经保护作用，其中许多机制仍有待进一步阐明。Purmorphamine（PUR）是一种小分子嘌呤衍生物，作为Smo-Shh通路的激动剂，已显示出显著的神经保护和再生作用，并逐渐被探索为多种神经系统疾病的潜在治疗策略，包括自闭症[49...

4. 结论

本研究结果表明，通过PUR药理激活Smo-Shh通路可有效保护海马体、前额叶和纹状体回路免受3-NP引起的运动和认知障碍、分子失调及神经退行性变的影响。在一种广泛使用的线粒体毒素模型中，该模型再现了类似亨廷顿病的纹状体退化的关键行为和病理特征，PUR不仅改善了功能结果，还恢复了Shh相关的...

作者们没有需要声明的利益冲突。

本研究的数据可向通讯作者索取。由于隐私或伦理限制，数据不对外公开。

穆罕默德·Z·哈比布（Mohamed Z. Habib）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、资源准备、方法学设计、实验设计、数据分析、概念构建。谢里夫·A·卡马尔（Sherif A. Kamar）：撰写 – 审稿与编辑、资源准备、方法学设计、实验设计、数据分析、概念构建。穆罕默德·奥萨马·莫斯塔法（Mohamed Osama Mostafa）：撰写 – 审稿与编辑、数据可视化、验证、资源准备、方法学设计、实验设计。亚斯明·M·阿布勒-埃拉（Yasmin M. Aboul-Ela）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写...

穆罕默德·Z·哈比布（Mohamed Z. Habib）：概念构建、方法学设计、数据分析、实验设计、资源准备、初稿撰写、审稿与编辑。谢里夫·A·卡马尔（Sherif A. Kamar）：概念构建、实验设计、资源准备、审稿与编辑。穆罕默德·奥萨马·莫斯塔法（Mohamed Osama Mostafa）：实验设计、资源准备、审稿与编辑。亚斯明·M·阿布勒-埃拉（Yasmin M. Aboul-Ela）：概念构建、方法学设计、实验设计、资源准备、初稿撰写、审稿与编辑。穆罕默德·R·拉贝（Mohammed R. Rabei）：实验设计、资源准备...

致谢

无

本研究未获得公共部门、商业机构或非营利组织的任何特定资助。