《British Journal of Cancer》：A first-in-human, open-label multicentre Phase 1 study of the orally administered E7386 in patients with selected advanced neoplasms
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背景：研究人员报告了口服蛋白-蛋白相互作用(protein-protein interaction, PPI)抑制剂E7386（可阻断CBP/β-catenin相互作用）治疗实体瘤的Ⅰ期开放标签Study 101数据。
方法：合格患者（英国和美国）年龄≥18岁
背景：研究人员报告了口服蛋白-蛋白相互作用(protein-protein interaction, PPI)抑制剂E7386（可阻断CBP/β-catenin相互作用）治疗实体瘤的Ⅰ期开放标签Study 101数据。
方法：合格患者（英国和美国）年龄≥18岁，患晚期/复发性实体瘤（剂量递增部分）或CTNNB1突变肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)（剂量扩展部分）。主要终点为评估安全性和耐受性并确定E7386的推荐Ⅱ期剂量(recommended Phase 2 dose, RP2D)。
结果：38例患者接受研究药物（剂量递增：n=32；扩展：n=6；剂量范围5–120 mg 每日两次[twice daily, BID]）；60.5%接受过≥3线既往抗肿瘤治疗。1例患者出现剂量限制性毒性(dose-limiting toxicity, DLT)（20 mg BID组：2级嗜睡和2级食欲减退）。RP2D确定为120 mg BID。大多数(94.7%)患者发生治疗相关不良事件(treatment-related adverse event, TRAE)，最常见为恶心(65.8%)和呕吐(60.5%)，主要为1/2级，经止吐药可控。未见4/5级TRAE。药代动力学(pharmacokinetic, PK)暴露随剂量增加而增加，但个体间变异大。未观察到客观缓解；36.8%患者见疾病稳定(stable disease, SD)，其中18.8%（剂量递增部分）SD持续≥23周。
结论：E7386在重度经治晚期实体瘤患者中显示可接受安全性谱、剂量依赖性PK特征及一定疾病稳定作用。
试验注册：NCT03264664 https://clinicaltrials.gov/study/NCT03264664
E7386口服治疗选定晚期恶性肿瘤的首次人体Ⅰ期研究论文解读
本文发表于《British Journal of Cancer》。
一、研究背景与目的
Wnt/β-catenin信号通路通过β-catenin与转录共激活因子CBP（cAMP response element binding protein [CREB]-binding protein）及TCF/LEF形成复合物驱动靶基因转录，其异常活化与肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)、结直肠癌等多种肿瘤发生密切相关。CTNNB1（编码β-catenin）突变在HCC中常见且常不伴其他驱动基因突变共存，使靶向Wnt/β-catenin通路成为潜在策略，但目前尚无成熟的Wnt通路靶向治疗药物。E7386是一种口服小分子蛋白-蛋白相互作用(protein-protein interaction, PPI)抑制剂，可阻断CBP与β-catenin结合从而调控Wnt/β-catenin依赖基因表达，临床前研究显示其抑制ApcMin/+小鼠肠息肉形成及Wnt活化模型肿瘤生长。此前日本Study 103评估了E7386在亚洲人群的安全性，本研究（Study 101）为在英美西方人群中开展的首次人体(first-in-human)Ⅰ期开放标签多中心研究，旨在评估E7386单药在选定晚期/复发性肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学(pharmacokinetic, PK)及抗肿瘤活性，确定推荐Ⅱ期剂量(recommended Phase 2 dose, RP2D)。
二、主要关键技术方法
本研究为开放标签Ⅰ期临床试验（NCT03264664），分两部分：剂量递增部分(Dose Escalation Part)在英国入组各类Wnt通路相关晚期实体瘤患者（含结直肠、黑色素瘤、硬纤维瘤、胰腺癌、HCC等）；剂量扩展部分(Dose Expansion Part)在英国和美国入组经肿瘤组织或循环肿瘤DNA(circulating tumour DNA, ctDNA)确认存在CTNNB1功能获得性突变的HCC患者。E7386起始5 mg每日两次(twice daily, BID)胶囊至45 mg BID后改用速释片剂继续升至120 mg BID，28天为1周期连续给药，采用改良毒性概率区间(modified toxicity probability interval, mTPI)设计进行剂量递增。主要终点为安全性、耐受性及确定最大耐受剂量(maximum tolerated dose, MTD)/RP2D；次要终点含客观缓解率(objective response rate, ORR)、无进展生存期(progression-free survival, PFS)及PK参数。肿瘤疗效按RECIST v1.1每8周评估，不良事件按CTCAE v4.03分级，DLT定义为第1周期内的相关≥3级非血液学毒性或特定2级事件，PK参数通过非房室模型分析。
三、研究结果
Patients（患者）
2017年7月至2024年5月数据截止日，58例签署知情同意，20例筛选失败，最终38例接受治疗（递增部分n=32，扩展部分n=6，CTNNB1突变者共10例含全部扩展患者）。递增部分中位年龄58岁，65.6%为结直肠癌；扩展部分中位年龄69.5岁，均为Child-Pugh A级HCC且多数既往接受过抗血管生成及抗PD-L1治疗。整体60.5%患者既往接受≥3线治疗。
Dose-limiting toxicities（剂量限制性毒性）
DLT可评价集(n=28)中仅1例20 mg BID胶囊组患者出现2级嗜睡和2级食欲减退（符合DLT标准），研究药物中断并减量后恢复。其余剂量组无DLT。未达MTD，综合安全性与PK将RP2D定为120 mg BID。
Safety（安全性）
所有38例(100%)发生至少1次治疗期间不良事件(treatment-emergent adverse event, TEAE)，36例(94.7%)发生治疗相关不良事件(treatment-related adverse event, TRAE)。最常见TRAE为恶心(65.8%)、呕吐(60.5%)、疲乏(28.9%)、食欲减退(15.8%)和腹泻(15.8%)，多为1/2级，经5-HT3受体拮抗剂（如昂丹司琼ondansetron）可有效控制，无一因恶心呕吐停药。≥3级TRAE发生率18.4%（高血压、腹痛感染、贫血等各1–2例），无4/5级TRAE。TRAE致剂量中断10例(26.3%)、减量3例(7.9%)、停药2例(5.3%)。骨健康相关不良事件少见（1例2级病理性骨折不判为相关）；眼部事件4例（眼睑皮疹、视物模糊、畏光、复视/玻璃体脱离等），均轻至中度且多判定为治疗相关但可逆或稳定。所有死亡(n=30)均不判为与研究药物相关。
PK analysis（药代动力学分析）
第1天和第8天给药后E7386血浆浓度随剂量(5–120 mg)升高总体增加，但个体间变异大。中位达峰时间(tmax)约0.565–3.14 h，提示吸收迅速。第8天基于AUC和Cmax的蓄积比几何均值分别为0.477–2.43和0.354–2.93。24 h尿液中原形药物排泄分数(%Fe)为0.921%–2.50%，提示肾脏排泄为次要消除途径。
Antitumour activity（抗肿瘤活性）
未见完全缓解(complete response, CR)或部分缓解(partial response, PR)。最佳总体疗效(best overall response, BOR)为疾病稳定(stable disease, SD)者14例(36.8%；递增部分12例，扩展部分2例)，SD中位持续时间递增部分为5.4个月，扩展部分为3.9个月。递增部分6例(18.8%)SD持续≥23周（含硬纤维瘤×2、黑色素瘤、结直肠癌、肾上腺皮质癌、HCC各1例）。1例伴CTNNB1突变的硬纤维瘤患者接受30 mg BID治疗至数据截止时SD持续>6年，靶病灶最大缩小约12%–13%。整体中位无进展生存期(PFS)为1.9个月。
四、讨论与结论总结
本研究表明E7386单药在重度经治晚期实体瘤西方人群中安全性可控，RP2D与日本Study 103一致（120 mg BID），主要TRAE为轻中度胃肠道反应。PK呈剂量依赖性暴露增加伴较大个体差异，原形药物经肾排泄极少。虽未观察到客观缓解，但36.8%患者获疾病稳定，个别CTNNB1突变硬纤维瘤患者长期SD超6年，提示单药有一定疾病稳定作用，与Wnt通路靶向单药普遍有限的抗肿瘤活性相符。CTNNB1突变HCC具低增殖、免疫排斥微环境特征，可能是扩展队列未见显著缓解的原因。未来需更精细的分子分型筛选获益人群及探索联合方案。研究人员结论：首次人体Ⅰ期Study 101显示口服E7386在选定晚期实体瘤中具有可管理的安全性谱、剂量依赖性PK特征及对重度经治患者一定的疾病稳定作用；E7386 120 mg BID被确定为单药推荐Ⅱ期剂量(RP2D)；Wnt/β-catenin通路抑制剂单药活性有限，后续联合仑伐替尼(lenvatinib)等方案的早期数据显示更有前景，强调需优化生物标志物策略和联合治疗以改善临床获益。
