CDK4/6抑制剂dalpiciclib通过抑制MCM4介导的DNA复制，在去势抵抗性前列腺癌的临床前模型中增强了enzalutamide的抗肿瘤疗效

《Cell Death & Disease》：The CDK4/6 inhibitor dalpiciclib augments the antitumor efficacy of enzalutamide in preclinical models of castration-resistant prostate cancer through inhibition of MCM4-mediated DNA replication

　　

摘要

抗阉割前列腺癌（CRPC）是一种致命的恶性肿瘤，通常与细胞周期调控的异常有关，尤其是在Cyclin/CDK/RB轴上。尽管目前有临床试验正在评估CDK4/6抑制剂在前列腺癌中的疗效，但临床证据仍然有限。虽然雄激素受体（AR）抑制剂恩扎卢胺（ENZ）最初显示出治疗效果，但随着时间的推移会逐渐产生耐药性，单药治疗的效果有限，这突显了需要有效的联合疗法。在这项研究中，通过对多种体外和体内临床前CRPC模型进行药理学分析、基因依赖性分析、RNA测序和功能验证，发现恩扎卢胺与CDK4/6抑制剂达尔皮西克利布（DAL）的联合使用在CRPC细胞系、细胞衍生异种移植（CDX）模型以及淋巴转移模型中表现出强烈的抗肿瘤活性。此外，ENZ和DAL联合使用能够抑制CRPC细胞的细胞周期进展、迁移和DNA复制，并促进细胞凋亡。从机制上看，ENZ阻断了AR介导的MCM4（DNA解旋酶复合体的关键成分）的转录激活，从而增强了CDK4/6抑制剂对DNA复制的抑制作用，并诱导了显著的协同抗肿瘤效应。这些结果表明，ENZ-DAL联合疗法是一种有前景的治疗方案，值得在CRPC患者中进行进一步的临床评估。