DP103作为Wnt信号通路和癌症干性的关键调节因子：对三阴性乳腺癌精准治疗的意义

《Cell Death & Disease》：DP103 as a critical modulator of Wnt signaling and cancer stemness: implications for precision treatment in triple negative breast cancer

　　

摘要

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种临床侵袭性较强的亚型，目前缺乏针对性的治疗方法，其特征通常是Wnt/β-连环蛋白信号通路的过度激活以及癌干细胞（CSCs）的富集。在本研究中，我们发现DEAD-box RNA解旋酶DP103是一种新的Wnt/β-连环蛋白信号通路调节因子，其作用独立于其传统的解旋酶功能。DP103的表达与LRP6的磷酸化增加和核内β-连环蛋白的积累相关，从而增强了Wnt信号的转录活性。从机制上看，DP103与GSK3β发生物理相互作用，促进了Wnt信号激活所必需的翻译后修饰过程。值得注意的是，DP103本身也是Wnt信号通路的一个靶点，形成了一个维持肿瘤发生信号的前馈循环。功能研究表明，DP103能够促进TNBC细胞表现出类似癌干细胞的特性，包括自我更新能力以及干细胞标志物（Nanog、Oct4、Sox2）的表达，这将其在Wnt信号激活中的作用与乳腺癌的干性及转移过程联系起来。利用果蝇模型进行的体内实验证实了Gemin3/DP103在上皮细胞转化中的进化保守作用，尽管在不同实验条件下存在差异。重要的是，我们发现目前正处于临床试验阶段的Wnt通路抑制剂RX-5902能够抑制DP103的表达和Wnt/β-连环蛋白信号通路，从而降低TNBC细胞的存活率和乳腺球形成能力，而对正常上皮细胞没有影响。当敲低DP103的表达时，RX-5902的疗效会减弱，这进一步凸显了DP103在调节药物反应中的关键作用。在异种移植模型中，RX-5902治疗显著减少了肿瘤负荷并延长了患者的生存期。综上所述，我们的研究结果表明DP103是调控TNBC中Wnt驱动的肿瘤发生的关键因子，并揭示了其在促进癌干细胞特性和治疗抵抗性方面的双重作用。这些发现使DP103成为潜在的生物标志物和治疗靶点，有望打破TNBC中持续的Wnt信号通路，为这种难治性乳腺癌亚型的精准干预提供新的途径。