TSC22D4通过干扰KEAP1来稳定NRF2，从而促进透明细胞肾细胞癌的进展并增强其对治疗的耐药性

《Cell Death & Disease》：TSC22D4 drives clear cell renal cell carcinoma progression and therapy resistance by stabilizing NRF2 through KEAP1 disruption

　　

摘要

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是最常见的肾癌类型，由于其内在的抗氧化应激抵抗能力，这种癌症具有高度侵袭性且难以治疗。核因子红细胞2相关因子2（NRF2）是抗氧化应激反应的主要调节因子，在ccRCC中常常过度表达，并与不良预后相关。NRF2通过促进肿瘤增殖、代谢重编程和增强铁死亡抗性来推动肿瘤进展；然而，控制NRF2稳定性的上游机制尚未完全明了。在本研究中，我们发现TSC22结构域家族成员4（TSC22D4）是一种能与Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）相互作用的蛋白质，它通过一个保守的ETGE基序直接与KEAP1结合。这种相互作用破坏了KEAP1-NRF2复合体，阻止了NRF2的泛素化及降解，从而增强了NRF2的稳定性并激活了由抗氧化应答元件（ARE）驱动的转录过程。值得注意的是，TSC22D4上调了溶质转运蛋白家族7的成员11（SLC7A11），进而抑制了铁死亡并使ccRCC对索拉非尼产生抗性。TSC22D4在ccRCC中显著过表达，并促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。临床研究表明，TSC22D4表达水平升高与疾病进展阶段晚和患者生存率低相关。综上所述，TSC22D4通过激活KEAP1–NRF2–SLC7A11轴并抑制铁死亡来促进ccRCC的进展和对索拉非尼的抗性，因此有望成为ccRCC的治疗靶点。