GATA6-CRT轴在胰腺癌中促进应激相关的自噬、上皮间质转化（EMT）以及与干细胞特性相关的表型

《Cell Death & Disease》：GATA6-CRT axis promotes stress-associated autophagy, EMT, and stemness-associated traits in pancreatic cancer

　　

摘要

胰腺癌（PC）由于其高度的可塑性和适应性，仍然是一个重大的治疗挑战。尽管我们之前的研究表明钙网蛋白（CRT）能够促进上皮-间质转化（EMT），但它在内质网应激（ERS）、自噬相关反应和肿瘤细胞可塑性之间的作用机制尚未完全明确。通过体外和体内胰腺癌模型，结合CRISPR/Cas9介导的基因沉默、过表达技术以及对ERS和自噬的药理学调控方法，研究了CRT的功能作用。其临床相关性在人类胰腺癌样本中得到了验证，并与患者的生存期相关联。Thapsigargin诱导的ERS通过PERK/eIF2α-ATG5/ATG12/LC3B轴激活了自噬相关信号通路，并以CRT依赖的方式促进了EMT。在无血清条件下，CRT对于AMPK/mTOR/ULK1相关自噬的激活以及干细胞特性是必需的。从机制上看，CRT通过一个保守的LC3相互作用区域（LIR；WDFL）与LC3结合，这种相互作用促进了应激相关的自噬和恶性表型。此外，GATA6被确定为CRT的直接转录激活因子，从而形成了一个GATA6-CRT调控轴。在体内实验中，通过CRT沉默或使用氯喹抑制自噬、以及敲低ATG5来靶向这一轴，可以抑制肿瘤的生长和转移。临床数据显示，高水平的CRT表达与GATA6、LC3B以及与干细胞特性和EMT相关的标志物相关，且预后较差。综上所述，这些发现支持了一个模型：GATA6-CRT轴作为重要的应激响应调节因子，在胰腺癌中与自噬、表型可塑性和侵袭性密切相关，并指出这一轴可能是潜在的治疗靶点，同时强调了进一步研究以明确其完整机制的必要性。