NAMPT活性在驱动自身免疫过程方面起着关键作用，这些过程会引发β细胞死亡并导致小鼠1型糖尿病的发生

《Cell Death & Disease》：NAMPT activity plays a key role in driving autoimmune processes that mediate beta-cell death and type 1 diabetes development in mice

　　

摘要

1型糖尿病（T1D）的特征是胰岛中的细胞毒性淋巴细胞破坏胰腺β细胞，并导致胰岛内促炎细胞因子的分泌增加。然而，其背后的病理生理机制尚未完全明了。我们假设，通过激活NAMPT导致胰岛内NAD水平异常升高，在驱动胰岛自身免疫过程中起着关键作用，最终导致β细胞死亡。在本研究中，我们发现NAMPT抑制剂能够保护分离出的小鼠和人类胰岛免受促炎细胞因子（IL-1β、TNFα和IFNγ）引起的β细胞功能障碍和凋亡。RNA测序结果显示，NAMPT抑制剂阻断了与促炎反应和白细胞迁移相关的基因表达。在体内实验中，通过多次低剂量链脲佐菌素（MLDS）注射诱导CD1小鼠发生糖尿病。MLDS小鼠被给予NAMPT抑制剂FK866（10 mg/kg；腹腔注射）或等量的生理盐水，持续16天。实验表明，NAMPT抑制剂改善了MLDS小鼠的血糖控制以及β细胞的存活和功能。FK866还减少了胰岛中产生TNFα的CD4⁺T细胞和F4/80⁺巨噬细胞的比例，以及脾脏来源的CD4⁺和CD8⁺T细胞的增殖。最后，我们利用体外Transwell平台发现，NAMPT抑制剂能够阻止促炎细胞因子介导的细胞毒性CD8⁺T细胞向分离出的胰岛迁移。这些数据支持NAMPT在胰岛自身免疫中的关键免疫调节作用。NAMPT抑制剂可能有助于防止β细胞死亡，因此可能成为治疗1型糖尿病的新方法。关于NAD水平升高对胰岛炎症的影响需要进一步研究，特别是在有1型糖尿病风险的人群中使用NAD补充剂时需谨慎。