Dacomitinib（无论是否进行剂量调整）用于治疗初治的晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）——ATORG-003二期试验的初步分析

《JTO Clinical and Research Reports》：Dacomitinib with or without dose titration in treatment na?ve advanced EGFR mutated NSCLC – primary analysis of the ATORG-003 phase 2 trial

　　

亚伦·C·谭（Aaron C. Tan）|金泰民（Tae Min Kim）|周思勤（Siqin Zhou）|林月妮（Yueh Ni Lim）|何国芳（Gwo Fuang Ho）|李烈文（Lye Mun Tho）|塔尼亚南·拜萨穆特（Thanyanan Baisamut）|奈亚拉特·普拉松苏克（Naiyarat Prasongsook）|李秀（Suee Lee）|谭世辉（Sze Huey Tan）|金东万（Dong-Wan Kim）|莫Tony（Tony Mok）|丹尼尔·S·W·谭（Daniel S.W. Tan）|龙赫伯特（Herbert H. Loong）

新加坡国家癌症中心医学肿瘤科，新加坡

摘要

引言

达克替尼（Dacomitinib）是一种获批的第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂。在III期ARCHER 1050试验中，与吉非替尼（Gefitinib）相比，达克替尼作为一线治疗药物显著提高了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。事后分析显示，无论是剂量降低的患者还是整个研究人群，达克替尼的疗效（PFS和OS）均相似。ATORG-003研究评估了一种剂量调整策略，旨在提高耐受性同时保持疗效。这也是首次针对达克替尼在颅内疗效及耐药性（通过组织学和血浆下一代测序技术检测）的前瞻性研究。

方法

ATORG-003（亚洲胸部肿瘤研究组；涉及5个亚洲国家）是一项单臂、研究者发起的II期试验，纳入了未经治疗的IIIB-IV期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者。患者每日接受30毫克达克替尼治疗4周，对于出现CTCAE v5.0分级≤1级毒性的患者，由研究者与患者共同决定是否将剂量调整至45毫克。主要终点是12个月无进展生存率（仅针对无中枢神经系统转移的患者），并与历史对照组进行比较。次要终点包括治疗失败时间（TTF）、客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、颅内客观缓解率（iORR）和12个月无进展生存率（iPFS），以及安全性和耐受性。

结果

2019年9月至2022年10月期间，共有118名患者入组。中位年龄为65岁（范围33-84岁），其中54%为女性。EGFR突变类型中，外显子19缺失占57%，L858R突变占42%，两者同时存在占1%。18%的患者在第二个治疗周期将剂量调整至45毫克，70%的患者能够耐受30毫克剂量（67%），3%的患者能够耐受45毫克剂量（3%）。主要终点得到满足：在主要分析队列中，12个月无进展生存率为59.6%（90%置信区间50.6%-68.1%），12个月无进展生存率为61.2%（95%置信区间50.5%-70.3%）。中位无进展生存期为16.1个月（95%置信区间12.1-19.2个月），中位治疗失败时间为19.3个月（95%置信区间16.1-22.1个月）。在整个研究人群中，客观缓解率为77%，但未达到中位总生存期。在有中枢神经系统转移的患者（n=24）中，颅内客观缓解率为54%，中位12个月无进展生存期为17.6个月（95%置信区间7.2-23.1个月）。所有患者均出现治疗相关不良事件（TRAEs），其中3/4级不良事件发生率为25%。最常见的3/4级不良事件包括皮疹（7%）、甲沟炎（4%）和低钾血症（3%）。通过血浆NGS检测，29/96（30%）患者出现EGFR T790M耐药性；通过组织NGS检测，29/29（52%）患者出现EGFR T790M耐药性。

结论

ATORG-003研究表明，通过剂量调整使用达克替尼是治疗晚期EGFR突变NSCLC的一种可行策略，既能保持疗效又能提高耐受性。达克替尼在颅内具有显著活性，但存在较高的T790M耐药率，这影响了后续治疗方案的疗效。