《Kidney International Reports》：IgG4-Related Kidney Disease and IgG4-Related Retroperitoneal Fibrosis: An Update on Diagnosis and Treatment
IgG4相关疾病（IgG4-RD）的肾脏受累统称为IgG4相关肾病（IgG4-RKD），最常表现为肾小管间质性肾炎（TIN），但也可表现为膜性肾小球肾炎（MGN）以及作为IgG4-TIN组织学亚型的急性间质性肾炎（AIN）。IgG4相关腹膜后纤维化（IgG4-RPF）可引起梗阻性肾脏疾病，伴或不伴有活动性实质性和IgG4-RKD。IgG4相关疾病是一种临床病理学诊断，需要结合临床、实验室、放射学及组织学检查结果，以识别IgG4-RD的特征并排除类似疾病。IgG4-RD在组织中的组织病理学特征包括富含IgG4阳性浆细胞的致密淋巴浆细胞浸润，通常伴有所谓的"storiform"纤维化。IgG4-RKD的重要类似疾病包括感染、恶性肿瘤、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关疾病、特发性多中心型Castleman病（iMCD）、Rosai-Dorfman-Destombes病（RDD）及Sj?gren病（SjD）。IgG4-RPF的类似疾病包括淋巴瘤、Erdheim-Chester病及特发性RPF。IgG4-RKD和IgG4-RPF对IgG4-RD通用的系统性治疗有反应。糖皮质激素是传统的一线治疗，但B细胞靶向治疗包括利妥昔单抗（rituximab）、inebilizumab和obexelimab比激素更有效且毒性更低。目前针对靶向IgG4-RD发病机制中涉及的信号通路和免疫细胞的更新药物正在进行进一步试验。早期识别和治疗对于预防不可逆性器官损伤至关重要。本综述总结了IgG4-RD、IgG4-RKD和IgG4-RPF的发病机制、临床谱系、诊断方法和管理策略的当前认识。
**1. IgG4相关疾病概述**
IgG4相关疾病（IgG4-RD）是一种免疫介导的纤维炎症性疾病，以受累器官被IgG4阳性浆细胞浸润及组织纤维化为特征，约三分之二患者存在血清IgG4升高。最常受累的器官包括胰腺、胆管、唾液腺和泪腺、淋巴结、腹膜后、肺和肾脏。放射学上，IgG4-RD常模拟自身免疫病、恶性肿瘤、感染及其他炎症或自身免疫性疾病。
现在认识的IgG4-RD在历史上曾以各种单一器官系统表现被分别描述，最早为19世纪80年代末的Mikulicz病（双侧唾液腺肿大）。2001年，日本研究人员发现各种散在表现与IgG4的关联，当时观察到硬化性（I型自身免疫性）胰腺炎患者血清IgG4抗体水平升高。美国IgG4-RD患病率估计约为5.3/10万人，但因识别率提高而呈上升趋势。该病通常累及中老年人群，男性居多。疾病激活的原因尚不清楚，可能导致典型的组织病理学病变。
无论由自身免疫、感染或分子模拟触发，IgG4-RD中均存在IgG4阳性、成熟且活化的浆细胞寡克隆扩增。这些细胞产生的抗体已被证明对多种自身抗原靶点有反应。组织浸润包括IgG4阳性浆细胞和CD4阳性辅助性T细胞，研究人员推测这些细胞激活组织内的局部细胞，促进促纤维化细胞因子释放，导致浸润组织内纤维化。
IgG4-RD是一种可累及几乎任何器官的异质性疾病。最常见表现包括淋巴结肿大、泪腺和唾液腺肿胀、自身免疫性胰腺炎、腹膜后纤维化和胆管硬化。淋巴结肿大在IgG4-RD中常见但无特异性。肾脏受累统称为IgG4相关肾病（IgG4-RKD），约见于20%患者。在肾脏，大多数患者（>75%）表现为急性肾损伤或慢性肾病；其他表现可包括蛋白尿（由于IgG4相关膜性肾小球肾炎（IgG4-MGN））或肾肿块病变。约半数IgG4相关肾小管间质性肾炎（IgG4-TIN）患者存在低补体血症；此特征在肾病患者中比其他器官IgG4-RD表现更常见。IgG4相关腹膜后纤维化因IgG4相关腹膜后纤维化是梗阻性肾病的常见原因，本文也将予以讨论，但重点为IgG4-RKD的诊断和管理。
**2. IgG4相关肾病与IgG4相关腹膜后纤维化**
IgG4-RD影响肾脏的两种主要方式是直接细胞浸润肾实质组织（IgG4-TIN、IgG4-MGN）和纤维化炎症性腹膜后病变引起的输尿管梗阻（IgG4-RPF）。IgG4-RD最常见且公认的肾脏表现是肾小管间质性肾炎（IgG4-TIN），主要见于男性，平均年龄65岁。IgG4-TIN本质上是富含浆细胞的肾小管间质性肾炎，通常IgG4阳性浆细胞增多。TIN与IgG4-RD的关联最初于2004年在个案报告中报道，当时自身免疫性胰腺炎患者也被发现存在TIN。2007年发表了更完整定义此关联并描述IgG4-TIN组织病理学表现的首个小型病例系列，随后数年后发表了更大的基于组织的系列研究。近期，急性间质性肾炎（AIN）作为IgG4-TIN的组织学亚型，在约10%的IgG4-TIN病例中被表征，尽管此亚型可能被低估。IgG4-TIN中罕见非坏死性动脉炎。
虽然不如TIN常见，IgG4-RD也可表现为肾小球受累，通常呈膜性肾小球肾炎（MGN）模式。IgG4-MGN约占IgG4-RD的7-16%。56%显示MGN的活检存在并发IgG4-TIN。IgG4-MGN大多不与抗磷脂酶A2受体（anti-PLA2R）抗体相关，符合其为继发性MGN。与IgG4-RD相关的其他肾小球疾病包括IgA肾病和糖尿病肾小球硬化。
腹膜后纤维化（IgG4-RPF）见于9.6-27%的IgG4-RD患者。IgG4-RPF病变可表现为腹主动脉周围或输尿管周围病变，或腹膜后间隙斑块。IgG4-RPF伴腹主动脉周围受累时，患者也可发展炎性腹主动脉瘤（IAAA）。IgG4-RD引起主动脉炎、主动脉周围炎和动脉周围炎，累及腹主动脉、胸主动脉和髂动脉，无论有无腹膜后纤维化均已得到充分认识。病变可导致受累血管扩张或狭窄。病变对腹膜后间隙解剖结构的占位效应以及炎症可导致患者的临床症状。IgG4-RPF典型可表现为腰、背或腹痛，以及不适、发热、厌食、体重下降和下肢水肿。约三分之一IgG4-RPF患者存在单侧或双侧梗阻性尿路病和肾积水，可导致急性或慢性肾损伤。另一并发症和临床发现可为血栓形成和水肿，如病变影响静脉系统。髂动脉狭窄罕见情况下可导致肢体跛行。
**3. IgG4-RD的血清学标志物**
多项实验室检查可提示IgG4-RD存在，部分有助于区分IgG4-RD的表型变异。有用检查包括全血细胞计数（CBC）、肌酐、肝酶、C反应蛋白（CRP）、免疫球蛋白（包括IgG亚类）、血清蛋白电泳（SPEP）、抗核抗体（ANA）、ANCA（或抗髓过氧化物酶（anti-MPO）和抗蛋白酶3（anti-PR3））、血清补体（C3和C4）、尿液分析以及尿白蛋白和尿蛋白肌酐比值（UACR和UPCR）。
提示IgG4-RD的实验室特征包括嗜酸性粒细胞增多、血清蛋白电泳多克隆高γ球蛋白血症（PHGG）、血清IgE和IgG4升高以及低补体血症。CRP通常正常或偏低（<30 mg/L），原因可能是相对低度的免疫活动。PHGG有时归因于该病所见血清IgG4升高及其他IgG亚类。血清ANCA（anti-MPO或anti-PR3）在IgG4-RD中一般为阴性，事实上此类阳性抗体是IgG4-RD分类标准中的排除标准。ANCA相关疾病可在临床上、放射学上和组织病理学上模拟IgG4-RD，包括肾脏。临床医师应了解实验室检测方法学，因为ANA阳性可通过间接免疫荧光产生ANCA假阳性；anti-MPO和anti-PR3检测更具特异性。约30%IgG4-RKD患者存在ANA阳性，通常为低滴度。有趣的是，IgG4-RD患者血清抗C1q抗体阳性与肾脏疾病活动度及皮肤小血管炎存在强烈相关。了解实验室测量血清IgG4的方法也很重要，因为某些检测中显著升高的水平可因前带效应产生假低结果。
IgG4-RKD中，IgG4-TIN通常表现为肌酐升高伴上述表现，取决于基础表型。IgG4-TIN可见轻度蛋白尿，无并发肾小球疾病时，可能与PHGG或TIN背景下的"肾小管性蛋白尿"相关。较重蛋白尿，尤其是肾病范围蛋白尿，更可能由IgG4-MGN引起。IgG4-RPF时，肌酐升高可与影像学（超声、CT或MRI）所示输尿管梗阻、肾积水、RPF及其他器官IgG4-RD病变的放射学发现相关。
**4. 放射学发现**
IgG4-RD的放射学成像发现因受累器官而异。通常存在一个或多个器官的弥漫性或局限性肿胀或肿块样病变证据。IgG4-RKD中，约半数接受活检的患者存在放射学异常，肿块病变是肾活检（较少为部分或全部肾切除）的主要指征，占15%。最常见影像学发现为CT上肾实质内低衰减、圆形、楔形病变。
RPF通常由计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）诊断，可见为腹膜后间隙围绕组织的软组织肿块，包括主动脉、肾盂和输尿管。如RPF引起肾盂和输尿管系统流出道梗阻，可存在输尿管肾积水。
18F-FDG PET/CT对多器官疾病分期非常敏感，因受累器官常显示低至中度FDG摄取，但多数情况下颈至盆腔CT足以分期。泪腺肿胀患者应行头部CT评估眼眶假瘤。
腹部还可有胰腺、胆道或肠系膜受累，胰腺受累最为典型。通常表现为弥漫性胰腺增大、胰腺裂隙消失及胰腺周围低衰减晕存在。胆道疾病表现为硬化性胆管炎，增强成像显示胆管壁增厚和狭窄。
**5. IgG4-RD的组织病理学**
虽然临床、血清学和放射学评估有助于提高IgG4-RD怀疑并识别可能活检靶点，但通常需要组织活检和组织病理学确认以明确诊断IgG4-RD。肾活检，特别是用于"内科"（非肿瘤）目的包括免疫荧光染色和电子显微镜检查者，也有助于排除恶性肿瘤和其他可能疾病类似者。IgG4-TIN诊断也可在针对肿块病变的活检上做出；此情况下，单纯细胞病理学评估可能不足，需要针芯活检以充分评估组织结构和进行IgG4免疫染色。
IgG4-RD经典的三种特征性组织病理学表现在不同器官定位的病变中非常相似：淋巴浆细胞浸润、"storiform"纤维化和闭塞性静脉炎。然而，肾脏显示 somewhat不同的表型，尤其缺乏静脉炎，且"storiform"纤维化并非总是存在。IgG4-RD缺乏坏死/核碎裂或肉芽肿，这些的存在基本排除IgG4-RD诊断，反而提示ANCA相关疾病。
淋巴浆细胞组织浸润常致密，主要由单核细胞和多克隆浆细胞组成，散在嗜酸性粒细胞。这种细胞浸润伴有IgG4-RD中特征性所谓"storiform"纤维化，尽管此组织学描述不一定可复制。免疫组化显示IgG4阳性浆细胞增多（3个最严重受累区域高 patch（hpf）中>11个，不同器官和标本间有差异）。IgG4/IgG比值至少0.4（40%）已被提出作为诊断标准；此比值在显示更多纤维化更少炎症的病例或受累器官中更有用。IgG4/IgG浆细胞比值通常不用于评估肾活检浸润，与其他一些表现如IgG4-RPF相比，肾活检倾向于显示更多炎症。
**6. 肾脏组织病理学发现**
大多数IgG4-RKD患者表现为肾功能不全伴或不伴肿块病变；因此，组织诊断的常规途径是经针芯活检，组织送检光镜（特殊染色）、免疫荧光（IF）和电子显微镜（EM）检查。然而，诊断可在针对肿块病变的活检上做出，此情况下因临床怀疑肿瘤，仅有福尔马林固定组织送检光镜。
IgG4-TIN中，光镜显示浆细胞富集的肾小管间质性肾炎，常包括若干嗜酸性粒细胞。存在肾小管炎，主要为单核细胞但也可包括浆细胞和嗜酸性粒细胞。免疫过氧化物酶（IHC）染色显示，>90%病例在单针芯活检最集中区域至少局灶中度（11-30/40×高倍视野（hpf））或显著（>30/hpf）IgG4阳性浆细胞增多。扩展性（推开肾小管）或所谓"storiform"纤维化，有时称为"鸟眼"模式，可伴随炎症浸润出现，尽管此组织学特征不一定存在或可重复。IgG4-TIN中不存在肉芽肿或大量中性粒细胞。肾脏中未见闭塞性静脉炎。非坏死性动脉炎罕见，约5%病例可见，但轻微时可能漏诊。免疫荧光上，肾小管基底膜（TBM）可见IgG、kappa、lambda颗粒状染色，C3染色较弱，偶尔也可见C1q和/或IgA染色。电子显微镜下TBM可见相应无定形电子致密沉积。
IgG4-AIN是近期才认识的IgG4-TIN组织学亚型。IgG4-AIN定义为浆细胞富集的TIN，伴间质纤维化和肾小管萎缩缺失或轻微（<10%），IF通常TBM沉积缺失或非常局灶。IgG4-AIN可能被低估，部分原因是缺乏TBM沉积，也因为诊断需要病理医师申请IgG4染色评估浆细胞，且可能需要了解其他器官受累情况。因此，研究人员建议在所有浆细胞富集TIN病例中进行IgG4 IHC染色，如无其他明确TIN病因；然而，IgG4阳性浆细胞增多本身不具特异性，必须在完整临床病理背景下解读。
肾活检中另一可见于IgG4-TIN相关的组织学模式是肾小球"假新月体"或"间质新月体"，可能模拟肾小球肾炎中所见的真正新月体。然而，假新月体代表肾小囊"囊周炎"， reactive上皮细胞类似肾小管炎但累及Bowman囊和壁层上皮细胞。特别是存在（非坏死性）动脉炎时，病理医师必须注意识别IgG4-TIN，勿误诊为寡免疫局灶坏死性新月体性肾小球肾炎。
IgG4-MGN较IgG4-TIN少见。膜性肾病损伤模式定义为沿肾小球基底膜规则排列的上皮下沉积；此模式可见于光镜、免疫荧光和电子显微镜。免疫荧光上，这些沉积物IgG、C3、kappa和lambda阳性，沉积物IgG4主导（类似原发性膜性肾病），但PLA2R阴性。尚未鉴定出与IgG4-MGN相关的抗原。IgA肾病和糖尿病肾小球硬化是IgG4-RD中另两种最常见的肾小球疾病。
IgG4-RD所致RPF的组织病理学评估显示与其他受累肾外组织相似发现，包括淋巴浆细胞浸润、"storiform"纤维化和IgG4阳性浆细胞增多。因RPF受累倾向于更纤维化更少炎症，IgG4/IgG阳性浆细胞比值（>0.4）对此器官受累模式的诊断更有用。
**7. IgG4-RD的诊断和分类标准**
2012年国际共识标准确立了IgG4-RD组织病理学发现的金标准。然而，IgG4-RD最终是临床病理学诊断；临床医师必须结合临床、实验室、放射学和组织学发现做出诊断并排除模拟疾病。为此，2019年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）IgG4-RD分类标准对IgG4-RD诊断是有用的纳入、包含和排除标准。虽为研究分类设计，也可用于临床诊疗。
患者要符合IgG4-RD考虑条件需满足纳入标准，要求临床或放射学累及至少一个该病患者常受累的器官（胰腺、胆管、肾脏、腹膜后、肺、主动脉、硬脑膜、眼眶、甲状腺、泪腺或其他主要唾液腺），或这些相同器官中任一器官炎症过程伴淋巴浆细胞浸润的病理证据。
排除标准必须不存在，可分为临床、血清学、放射学和组织病理学类别。包括发热和对糖皮质激素（GC）无反应（临床）；无其他解释的白细胞减少和血小板减少、外周嗜酸性粒细胞增多、ANCA阳性、抗dsDNA、RNP、Smith、Ro或La抗体或冷球蛋白血症（血清学）；怀疑恶性肿瘤或感染的放射学发现，尤其如放射学快速进展，或脾肿大（放射学）；恶性肿瘤、坏死、坏死性血管炎、主要肉芽肿性炎症，或符合巨噬细胞或组织细胞疾病特征的组织病理学证据（组织病理学）；以及已诊断的特发性多中心型Castleman病（iMCD）、炎症性肠病（如仅胰腺或胆管受累）或Hashimoto甲状腺炎（如仅甲状腺受累）。
存在基于组织病理学、血清学和特定器官发现的加权纳入标准。如满足纳入标准，不满足任何排除标准，且基于纳入标准的总分≥20，则IgG4-RD诊断可能。虽这些分类标准有帮助，但还需进一步工作以更清晰定义IgG4-RD在不同组织包括肾脏和腹膜后的组织病理学和免疫表型特征，并区分IgG4-RD与其类似疾病。
IgG4-RKD的临床诊断标准最初于2011年提出，后于2020年修订。肾损伤可表现为肾功能下降或尿液检查异常，或IgG4-RKD可能因其他原因行影像学检查时偶然发现。IgG4-TIN的组织学标准包括IgG4 IHC效用评估于2011年提出。具体肾脏放射学发现、血清IgG4水平升高（≥135 mg/dL）、经典肾脏组织病理学发现以及肾外组织病理学、放射学和临床表现可辅助诊断。根据发现的不同组合，可做出确定、可能和可疑诊断。尽管如此，自2012年病理学共识论文以来，仍需进一步工作以更新和标准化IgG4相关疾病包括IgG4-RKD的组织病理学诊断标准，以反映对疾病谱系、重叠和类似疾病的认识进展。
**8. IgG4-RKD和IgG4-RPF的模拟疾病**
多种疾病可在临床上、放射学上和组织病理学上类似或混淆于IgG4-RD。IgG4-RD放射学上的肿瘤样特性提高了恶性肿瘤、其他自身免疫性炎症、感染或血液病的可能性。然而，有些疾病即使经适当检查也难以与IgG4-RD区分。
与IgG4-RD密切模拟的一种炎症性疾病是ANCA相关疾病。ANCA病可累及多器官，包括腹膜后和肾脏，并可产生肿块病变。组织学上，ANCA相关炎症通常富含浆细胞，可显示广泛纤维化，约三分之一病例可显示IgG4阳性浆细胞增多，包括常弥漫显著IgG4阳性浆细胞增多。鉴别特征包括巨细胞或肉芽肿性炎症（基本排除IgG4-RD诊断）、核碎裂和大量中性粒细胞，尽管这些实体并非总是组织学上可区分。血清anti-MPO和anti-PR3检测有助于评估ANCA相关疾病可能性。
IgG4-RKD肾脏影像学病变可与恶性肿瘤、其他自身免疫性炎症疾病、感染/肾盂肾炎、淋巴瘤和梗死混淆。IgG4-RPF模拟疾病包括特发性RPF、感染（结核、组织胞浆菌病）和药物相关RPF、放射治疗损伤以及创伤或手术瘢痕。病理组织样本，包括IgG4染色评估浆细胞，可帮助确立诊断。
IgG4-TIN的肾脏模拟疾病包括Sj?gren病（SjD）、iMCD、RDD、肾小管间质性肾炎伴葡萄膜炎（TINU）、药物诱导TIN以及其他TIN病因（尤其自身免疫性）。多种临床、血清学和组织病理学特征可帮助区分IgG4-TIN与其众多模拟疾病，包括IgG4阳性浆细胞数量、CRP水平、自身抗体存在以及疾病临床表现。同样，IgG4-AIN模式也可类似其他更常见AIN病因（药物诱导和自身免疫性），但可通过浆细胞增多尤其是IgG4阳性浆细胞增多，以及符合IgG4-RD的临床病史与这些病因区分。
经典自身免疫病中，SjD是IgG4-RD的模拟疾病。SjD常表现为唾液腺和泪腺受累，可引起浆细胞富集TIN。事实上，在认识和定义之前，IgG4-TIN过去曾被误诊为SjD相关TIN。肾活检上，IgG4-TIN较SjD更可能显示TBM免疫沉积。检查也会显示PHGG、低补体血症，CRP水平可能正常至升高，但也可能存在ANA、抗Ro和抗La抗体阳性，这些通常在IgG4-RD中不见。既往命名的"特发性低补体血症间质性肾炎伴广泛肾小管间质沉积"现被认识为代表IgG4-TIN。
IgG4-MGN具有与原发性膜性肾病相似的组织学和免疫表型特征，但大多数原发性病例与anti-PLA2R抗体相关，而IgG4-MGN则否。约半数IgG4-MGN病例显示并发IgG4-TIN，如此特征存在可帮助确立诊断；否则，需要IgG4-RD临床病史以将MGN归因于IgG4-RD。
IgG4-RPF的模拟疾病包括特发性RPF、感染（结核、组织胞浆菌病）、药物相关RPF（甲基多巴、β受体阻滞剂）、放射治疗、Erdheim-Chester病、其他组织细胞增多症和淋巴瘤。Erdheim-Chester病是一种非朗格汉斯细胞组织细胞增多症，可累及腹膜后，组织学上以泡沫样组织细胞、Touton巨细胞和纤维化为主，免疫组化CD68和CD163阳性、CD1a和S100阴性，可与IgG4-RPF区分。Rosai-Dorfman-Destombes病（RDD）也可有腹膜后受累，特征为S100阳性组织细胞伴有伸入运动（emperipolesis）。淋巴瘤模拟IgG4-RPF时需行免疫组化排除。特发性RPF缺乏IgG4阳性浆细胞增多，为排除性诊断。
**9. IgG4-RKD和IgG4-RPF的治疗**
虽然IgG4-RD包括IgG4-RKD和IgG4-RPF的发病机制尚未完全阐明，但它是涉及淋巴细胞和纤维炎症激活的免疫介导性疾病，通常对免疫抑制治疗反应良好。这通常包括使用糖皮质激素和其他改善病情抗风湿药（DMARDs）的全身免疫抑制治疗。虽然IgG4-MGN肾病综合征的病例可能需要保守措施对症管理（如限盐和利尿）以及IgG4-RPF的手术或机械（支架置入）管理以解除梗阻，但IgG4-RD的肾脏受累在大多数病例中通常也对全身治疗反应良好。尽管IgG4-RD治疗反应率高，复发常见，表明需要能实现更持久疾病控制的治疗。
**糖皮质激素和传统DMARDs**
最早报道的IgG4-RD糖皮质激素治疗病例可能是1995年日本研究人员成功使用激素治疗伴高球蛋白血症的自身免疫性胰腺炎。GC现已成为IgG4-RD的基石和一线治疗，通常治疗反应良好并能诱导缓解。IgG4-RKD诱导治疗的共识推荐是：受影响患者应开始约30-40 mg/天口服泼尼松，持续2-4周，此期间患者通常显示反应，随后逐渐减量GC。值得注意的是，IgG4-TIN病例对GC治疗通常反应迅速且显著，存在的纤维化程度不应打消治疗积极性。IgG4-RPF病例中，基于专家意见，推荐中至高剂量泼尼松，剂量为1 mg/kg（最高80 mg）持续4周，第2个月减量至0.5 mg/kg，第3和第4个月减量至0.25 mg/kg。剩余泼尼松减量持续6-12个月。IgG4-RPF采用较高激素诱导方案的依据是既往证据显示其在特发性RPF中的疗效。然而，加用糖皮质激素节约剂如传统合成改善病情抗风湿药（csDMARD）或B细胞耗竭治疗时，可更快减量。以inebilizumab为例，激素在inebilizumab首次剂量后8周内减量。
部分DMARD如环磷酰胺、霉酚酸酯和沙利度胺已在IgG4-RD管理中试用，大多显示良好的复发率和缓解率。
**B细胞耗竭治疗**
最初使用利妥昔单抗的B细胞耗竭治疗已被发现是IgG4-RD包括激素难治性疾病患者的有效治疗策略。利妥昔单抗是一种靶向成熟B细胞表面CD20抗原的单克隆抗体，导致细胞耗竭，从而中断B细胞分化为浆母细胞和浆细胞，减少抗体产生和下游免疫激活。
2015年，一项开放标签试验证明了单用利妥昔单抗（无GC）治疗IgG4-RD的疗效，97%疾病反应，一年时60%达到缓解。利妥昔单抗维持治疗显示更长缓解期。IgG4-RD中利妥昔单抗剂量类似其他自身免疫病，静脉给药两个1g剂量，间隔15天。2024年一项IgG4-RD利妥昔单抗治疗的系统综述和荟萃分析显示88.5%初始反应率，其中大多数为激素抵抗患者，复发率16.9%。维持利妥昔单抗显著降低复发率至2.8%，相比仅诱导利妥昔单抗治疗的21.5%，尽管维持方案存在显著异质性。利妥昔单抗最常见不良事件为感染和输注反应。该研究中不良事件发生率为31.6%，严重不良事件率3.9%。虽IgG4-RD似乎对利妥昔单抗反应良好，但因超说明书使用和相关高费用，该治疗的可及性受限。
Inebilizumab是已在IgG4-RD和其他自身免疫病中研究的重要单克隆抗体治疗。该药物靶向CD19细胞表面抗原，该抗原也存在于广泛B细胞群。靶向CD19被认为更有效，因为CD19存在于从早期祖B细胞至浆母细胞和部分浆细胞，而这些细胞缺乏CD20表达。
MITIGATE试验结果，一项评估inebilizumab与安慰剂对比联合GC减量的IgG4-RD患者疗效的随机安慰剂对照试验，显示inebilizumab组疾病复发率更低、完全缓解率更高。Inebilizumab以300 mg剂量静脉给药，间隔15天，然后在52周期间26周时给药。预期地，淋巴细胞减少和感染是该试验中与inebilizumab最常见的不良事件。Inebilizumab随后于2025年4月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于IgG4-RD治疗。
Obexelimab是另一种靶向B细胞的单克隆抗体，可能对IgG4-RD患者显示治疗前景。Obexelimab同样靶向B细胞CD19，类似inebilizumab，但具有额外结合FcγIIb受体的效应，从而干扰B细胞信号。一项测试obexelimab用于IgG4-RD患者的开放标签2期先导研究显示，15例入组患者中14例对治疗有反应，尽管13例出现obexelimab不良事件。一项3期双盲安慰剂对照（INDIGO）试验（NCT05662241）目前正在进行，以在大约190例活动性IgG4-RD患者中评估obexelimab疗效。Obexelimab将以每周250 mg皮下剂量给药，持续一年，具有皮下而非静脉给药的优势。
**其他新兴治疗**
还有其他不直接靶向B细胞的单克隆抗体正成为IgG4-RD的潜在治疗。Dupilumab是一种单克隆抗体，获批用于2型炎症性疾病如哮喘、鼻息肉和特应性皮炎，通过靶向IL-4受体α抑制白细胞介素（IL）-4和IL-13信号。由于IL-4参与IgG4-RD中IgM向IgG4抗体的信号传导和类别转换，且IL-13在纤维化中起关键作用，因此使用dupilumab抑制这些通路被认为可能对该病患者有益。Dupilumab在IgG4-RD中的疗效已在同时患有严重哮喘或鼻息肉的病例报告中显示。
Rilzabrutinib是一种Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，正在IgG4-RD中研究。这被提出作为IgG4-RD的可能治疗，因为BTK在免疫细胞的激活、分化和成熟中起重要作用，包括B细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞。近期一项开放标签2期临床试验显示，rilzabrutinib以400 mg口服片剂每日两次给药52周，期间70%患者预防了疾病复发。
Efgartigimod是一种改变的IgG1片段，结合循环IgG抗体上的新生儿Fc受体，降低体内总体IgG水平。一项2期开放标签研究（NCT07025330）也在IgG4-RD患者中进行，该药物已获批用于重症肌无力。
