利妥昔单抗(Rituximab)治疗儿童激素耐药型肾病综合征(SRNS)的肾脏存活率分析

《Kidney International Reports》：Kidney survival in children with steroid-resistant nephrotic syndrome treated by rituximab

　　

摘要(Abstract) 背景(Background)：经利妥昔单抗(Rituximab)治疗后儿童激素耐药型肾病综合征(steroid-resistant nephrotic syndrome, SRNS)患者的肾脏预后尚不清楚。 方法(Method)：研究人员开展了一项国际多中心回顾性队列研究，涵盖17个国家23个中心，纳入经钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor, CNI)治疗无效并接受利妥昔单抗的SRNS患儿，排除携带基因变异者。主要终点为肾脏存活(kidney survival)。 结果(Results)：共分析151例患儿（53%为男性；发病时中位年龄6.8岁；原发性vs继发性SRNS为54% vs 46%；局灶节段性肾小球硬化症(focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)占62%）。所有受试者在利妥昔单抗前均使用过CNI（使用时长0–3月21%、3–6月26%、6–12月26%、>12月26%）。利妥昔单抗治疗时，73例(48%)肾功能正常、47例(31%)为慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)2期、31例(21%)为CKD 3期；28例(19%)进展至肾衰竭(kidney failure)。利妥昔单抗后整体肾脏存活率3年、5年、7年分别为82.7%、75.8%和72.3%。利妥昔单抗前CKD分期与5年肾脏存活显著相关（log-rank p<0.001；CKD 1期91.7%、CKD 2期70.4%、CKD 3期35.5%）。肾脏存活差的预测因素包括：基线CKD 2期（校正风险比HRadj2.7，95%CI 1.5–4.9，p<0.001）、较低基线血清白蛋白（log-rank p=0.01；HRadj0.88，95%CI 0.81–0.95，p<0.001）及FSGS（log-rank p=0.03；HRadj3.4，95%CI 1.1–10.0，p=0.03）。利妥昔单抗后6个月未缓解者肾脏存活率低（5年61.2%），而达完全缓解(complete remission, CR)/部分缓解(partial remission, PR)者5年肾脏存活率为100%（log-rank p=0.01；HRadj14.1，95%CI 2.2–93.5，p=0.01）。既往CNI使用时长及SRNS类型并非显著预测因子。 结论(Conclusion)：加用利妥昔单抗治疗的SRNS患儿3–7年肾脏存活率为70%–80%。未获缓解、 preexisting CKD、低白蛋白血症及FSGS是肾脏存活差的预测因子。

论文解读：《Kidney survival in children with steroid-resistant nephrotic syndrome treated by rituximab》发表于《Kidney International Reports》

一、研究背景与意义

激素耐药型肾病综合征（steroid-resistant nephrotic syndrome, SRNS）是儿童罕见疾病，易进展为慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）及终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）。免疫介导型SRNS一线推荐钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor, CNI；如环孢素A cyclosporine A、他克莫司 tacrolimus）强化免疫抑制治疗，CNI无效者可尝试利妥昔单抗（Rituximab，抗CD20单克隆抗体）诱导缓解，但其对长期肾脏存活的影响数据匮乏，既往大型队列极少纳入利妥昔单抗治疗者且常混杂单基因型SRNS。为填补这一空白，Chan Eugene Yu-hin、Tullus Kjell等来自香港中文大学及全球多中心的研究人员开展国际回顾性队列研究，专门分析排除基因变异的、经CNI治疗失败的免疫介导型SRNS患儿接受利妥昔单抗后的肾脏存活率及其预测因素，以指导临床预后评估与治疗时机选择。

二、主要技术方法概述

研究人员开展国际多中心回顾性观察性队列研究，纳入17国23个三级儿科肾科中心中1–18岁发病、经标准泼尼松/泼尼龙治疗4周未达完全缓解(complete remission, CR)/部分缓解(partial remission, PR)的SRNS患儿，均经肾活检、CNI治疗≥1个月无效后接受利妥昔单抗（375–1500 mg/m²/疗程，1–4次输注），排除基因Podocyte病（行Sanger/NGS/WES筛查无致病变异）、先天性/婴儿型NS、其他继发性NS（如C3肾小球病、IgA肾病等）、接受血浆置换或其他生物制剂者。主要终点为未发生肾衰竭（即未启动维持性肾脏替代治疗）的肾脏存活时间。采用Kaplan–Meier法绘制生存曲线，log-rank检验组间差异；采用含中心聚集稳健方差估计的时间依赖性Cox比例风险模型（time-dependent Cox model）分析肾脏存活预测因素，6个月缓解状态作为时变协变量以规避不朽时间偏倚（immortal time bias），分类变量 cutoff 值由ROC曲线Youden指数确定，统计软件为R 4.4.3。

三、研究结果

患者人群(Patient population)

最终纳入151例患儿（男80例占53%；SRNS确诊中位年龄6.8岁，IQR 3.7–9.9），其中原发性SRNS 81例(54%)、继发性SRNS 70例(46%)，FSGS占62%，其余含微小病变(minimal change disease, MCD)等。75%原发SRNS及30%继发SRNS行基因检测均无致病变异。CNI中位使用时长至利妥昔单抗为8.4个月(IQR 4.3–18.1)；利妥昔单抗前48%肾功能正常(eGFR≥90 ml/min/1.73m²)、31% CKD 2期、21% CKD 3期。6个月时40%(60例)获CR/PR（CR 18%，PR 22%），60%未缓解(non-remission, NR)；继发SRNS的6个月CR/PR率高于原发SRNS(57.1% vs 24.7%, p<0.001)。23.2%患儿接受第二疗程利妥昔单抗，其中初次NR者再治后60%可达CR/PR。

主要结局：肾脏存活(Primary outcome: Kidney Survival)

中位随访29.1个月，28例(18.5%)进展至肾衰竭（启动透析），整体肾脏存活率利妥昔单抗后3年82.7%(95%CI 75.8–90.2%)、5年75.8%(95%CI 67–85.7%)、7年72.3%(95%CI 62.1–84.3%)。27/28例肾衰竭者在6个月时为NR，仅1例为PR。6个月达CR/PR者各时点肾脏存活均为100%；NR组1、3、5、7年肾脏存活分别为84.4%、64.1%、61.2%、57.1%（log-rank p<0.0001）。利妥昔单抗前CKD分期越高肾脏存活越差：CKD 1期3、5、7年分别为94.2%、91.7%、86.3%；CKD 2期为79.2%、70.4%、70.4%；CKD 3期为60.2%、35.5%、35.5%（log-rank p<0.0001）。FSGS组织型较非FSGS肾脏存活更差(log-rank p=0.03)；不同人种间肾脏存活有差异(log-rank p=0.02)；接受第二疗程利妥昔单抗关联更好肾脏存活趋势。性别、原发vs继发SRNS、既往CNI时长、联用RAAS抑制剂(renin-angiotensin-aldosterone system inhibitor)等不影响肾脏存活。

肾脏存活的预测因素(Predictors for kidney survival)

多变量时依Cox回归显示独立预测肾脏进展危险因素为：利妥昔单抗前CKD 2期(HR_adj2.74, 95%CI 1.52–4.92, p<0.001)；较低基线血清白蛋白(每g/L增加：HR_adj0.88, 95%CI 0.81–0.95, p<0.001)；FSGS vs MCD(HR_adj3.35, 95%CI 1.12–10.03, p=0.03)；其他非MCD组织学vs MCD(HR_adj6.92, 95%CI 1.73–27.73, p=0.006)；6个月未缓解 vs CR/PR(HR_adj14.14, 95%CI 2.16–92.47, p=0.01)。CKD 3期因例数少未达显著性(HR_adj3.19, 95%CI 0.86–11.85, p=0.08)。

四、讨论与结论总结

本研究代表了对CNI无效并加用利妥昔单抗、排除基因Podocyte病的免疫介导型儿童SRNS最大国际真实世界队列之一。3、5、7年肾脏存活分别为83%、76%、72%，与既往含未用利妥昔单抗的混合SRNS队列近似，但本队列为最难治亚群，提示利妥昔单抗在此类患者中具可接受的中期肾脏保护前景。关键发现为：6个月获CR/PR者无一进展至肾衰竭，而未缓解者远期肾衰竭累积发生率可达50%–60%，强调诱导缓解是改善预后的核心；基线已存在CKD使肾衰竭风险约增3倍，提示应在CKD发生前早期考虑利妥昔单抗干预；低白蛋白反映持续重度蛋白尿损伤，FSGS本身为不良组织学预后标志。第二疗程利妥昔单抗与较好肾脏存活相关但存在指征偏倚（再治者含初治有效防复发人群）。研究局限性含回顾性设计、随访时长中等、少数中心未全员行高通量基因筛查、利妥昔单抗方案及B细胞监测异质性、黑人人群代表性不足。

结论(Conclusion)：经CNI治疗失败的免疫介导型儿童SRNS患儿，加用利妥昔单抗后3–7年肾脏存活率为70%–80%。利妥昔单抗治疗后6个月未达缓解、利妥昔单抗前已有CKD、较低基线血清白蛋白及FSGS组织学是肾脏存活差的独立预测因素，支持在CKD发生前尽早评估利妥昔单抗干预以期改善长期肾脏预后。