慢性肾脏病人群血清总二氧化碳(TCO2)变化轨迹与心肾结局风险——来自KNOW-CKD研究的结果

《Kidney Medicine》：Trajectories of Serum Total Carbon Dioxide and the Risk of Cardio-renal Outcomes in Chronic Kidney Disease: Results from the KNOW-CKD Study

　　

合理性及目的(Rationale & Objective)： 慢性肾脏病(CKD)患者血清碳酸氢根(bicarbonate)水平随时间波动，但多数研究关注基线值而非纵向轨迹。本研究旨在明确长期血清总二氧化碳(TCO2，即血清碳酸氢根替代指标)模式与不良肾脏及心血管结局的关联。 研究设计(Study Design)： 纵向队列研究。 场所与对象(Setting & Participants)： 入组具有重复TCO2检测的前瞻性CKD队列患者。 暴露(Exposure)： 应用群组轨迹模型(Group-Based Trajectory Modeling, GBTM)识别出四种TCO2轨迹：低值持续组(Low)、中间组(Intermediate)、高值持续组(High)及改善组(Improving)。 结局(Outcome)： 肾脏复合终点(终末期肾病或eGFR较基线持续下降≥50%)及主要心血管不良事件(Major Adverse Cardiovascular Events, MACE)。 分析方法(Analytical Approach)： 采用调整人口学、临床及实验室协变量的Cox比例风险模型(Cox proportional hazards models)进行分析。 结果(Results)： 以Intermediate组为参照，Low轨迹组肾脏事件风险升高(HR 2.08; 95% CI 1.25–3.46)；High轨迹组呈肾脏风险降低趋势(HR 0.57; 95% CI 0.31–1.03)，延长随访可见时间依赖性保护作用；Improving组肾脏或心血管风险无显著差异，但肾脏终点发生率数值偏低。各组间心血管结局无统计学差异。 局限性(Limitations)： 观察性设计及潜在残余混杂因素。 结论(Conclusions)： 持续性低TCO2轨迹与肾脏风险增加相关，高TCO2轨迹具延缓进展的保护作用，改善组呈中等风险。纵向监测TCO2有助于指导CKD个体化的碱剂治疗。

论文解读：慢性肾脏病人群血清总二氧化碳(TCO₂)变化轨迹与心肾结局风险的队列研究

该研究针对慢性肾脏病(CKD)中代谢酸中毒与预后的关系展开。现有证据多基于单次或平均血清碳酸氢根(bicarbonate, HCO₃^-)测定，且随机对照试验(RCT)中碱纠正治疗对eGFR下降的延缓作用结论不一，2024 KDIGO指南已推荐更个体化的评估策略。由于酸?碱状态随肾功能、饮食酸负荷、营养及合并症动态变化，单一横断面测量无法反映其纵向演变及预后价值。为此，研究人员利用韩国慢性肾脏病预后队列(KoreaN Cohort Study for Outcome in Patients With Chronic Kidney Disease, KNOW?CKD)，采用群组轨迹模型(Group?Based Trajectory Modeling, GBTM)识别血清总二氧化碳(TCO₂，临床常作为HCO₃^-替代指标)的异质性纵向模式，并分析其与肾脏复合终点及主要心血管不良事件(MACE)的独立关联，以探讨动态酸?碱状态监测在CKD危险分层中的意义。研究结论显示持续低TCO₂轨迹增加肾脏进展风险，持续高水平具保护性，基线低但随访中上升的改善组风险居中，提示纵向TCO₂评估可辅助个体化碱剂干预决策。本文发表于《Kidney Medicine》。

为开展本研究，研究人员主要采用了以下关键技术方法：基于韩国多中心前瞻性KNOW?CKD队列，纳入≥3次TCO₂及eGFR测定且基线eGFR≥30 mL/min/1.73m²、随访≥1年者；以GBTM按随访时间(年)对重复测定的TCO₂拟合多项式曲线，依据信息准则(AIC/BIC/cAIC/ssBIC等)及临床可解释性选定4条轨迹；主要终点为肾脏复合终点(eGFR较基线持续降≥50％或启动肾脏替代治疗)，次要终点为MACE；应用多变量Cox比例风险模型(检验比例风险假定)，分别以Intermediate组为参照及允许各组独立基线风险函数进行拟合，调整年龄、性别、吸烟、BMI、糖尿病(DM)、高血压(HTN)、心血管疾病史(CVD)、基线eGFR、RAAS阻断剂等用药、血红蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、胆固醇及尿蛋白肌酐比值(UPCR)，并行按基线eGFR及随访时长的敏感性分析。

基线特征(Baseline characteristics)

经GBTM将1,233例CKD患者划分为Low组(n＝303，24.6％)、Intermediate组(n＝284，23.0％)、High组(n＝518，42.0％)及Improving组(n＝128，10.4％)。各组基线差异显著：Low组年龄偏大、基线eGFR更低、蛋白尿更高、贫血及DM/CVD比例更高；High组eGFR最高、蛋白尿最低；Improving组基线TCO₂最低但随访中呈上升趋势，其余临床特征介于Low与Intermediate之间。

肾脏结局?各轨迹组风险比比较(Comparison of Hazard Ratios Across Trajectory Groups)

以Intermediate组为参照，全变量校正后Model 4显示Low组肾脏复合终点风险显著增高(HR 2.08, 95％CI 1.25–3.46, P＝0.005)；High组呈降低趋势(HR 0.57, 95％CI 0.31–1.03, P＝0.06)；Improving组无统计学差异(HR 1.05, 95％CI 0.50–2.19, P＝0.90)。提示持续低TCO₂是肾脏进展危险因素，持续较高水平可能具保护作用。

各组相对于基线风险的特有风险比(Group?Specific Hazard Ratios Relative to Baseline Hazard)

允许各组独立基线风险函数后，Low组仍显著高危(HR 2.69, 95％CI 1.87–3.85, P＜0.001)，High组显著低危(HR 0.36, 95％CI 0.23–0.57, P＜0.001)，Intermediate及Improving组与总体基线风险无显著差异。Kaplan–Meier曲线示Low组累积肾脏事件发生最早最高，High组最低。

肾脏结局亚组分(Subcomponents of renal outcomes)

分别对eGFR减半／肌酐倍增及肾脏替代治疗(RRT)行分析，Low组两亚终点风险均高于Intermediate组，Improving组未见额外风险增高，与复合终点结论一致。

心血管结局(Cardiovascular outcomes)

全变量校正后各TCO₂轨迹组间MACE风险无显著差异(Low vs Intermediate: HR 0.70, 95％CI 0.29–1.70; High: HR 0.62, 95％CI 0.25–1.53; Improving: HR 0.47, 95％CI 0.13–1.64)。组特异基线风险模型亦未显示统计学意义。

敏感性分析(Sensitivity analyses)

在基线eGFR≥60 mL/min/1.73m²亚组Low组仍高危(HR 6.22, 95％CI 2.04–18.95)；随访≥2年、≥3年及≥5年亚组中High组保护效应渐显著(HR分别为0.55、0.54、0.51，长随访达P＜0.05)，Low组高危持续存在，证实结果稳健。

讨论与结论翻译： 本大型纵向CKD队列通过GBTM识别出四种血清TCO₂轨迹(Low、Intermediate、High、Improving)，且与长期肾脏结局独立相关。持续低TCO₂者肾脏不良事件风险最高，持续高水平具保护性，基线低但随访中上升的改善组呈中等风险，提示部分纠正代谢性酸中毒可能有临床意义。与横断面测定相比，酸?碱状态的纵向模式提供额外预后信息。局限性含观察性设计、以TCO₂代替直接HCO₃^-测定及缺乏统一碱剂治疗记录。结论：CKD中存在异质性TCO₂轨迹，持续代谢性酸中毒增加肾脏风险，稳定高水平具保护，改善趋势伴较好预后；纵向TCO₂评估有助危险分层并可为未来干预研究提供依据。