婴儿肾脏局限性血栓性微血管病：病例系列

《Kidney Medicine》：Renal-Limited Thrombotic Microangiopathy in Infants: A Case Series

　　

摘要与目的

血栓性微血管病（TMA）是一种难治性疾病，可表现为肾脏局限性类型。关于婴儿期起病的肾脏局限性血栓性微血管病（RL-TMA）资料匮乏。本研究描述了5例婴儿RL-TMA病例。

研究设计

病例系列研究。

设置与参与者

收集2024年1月至2025年6月于南方医科大学南方医院收治和/或随访的5例婴儿期起病RL-TMA患儿。

分析方法

收集5例患儿的临床资料。采用Clustal Omega分析氨基酸保守性，采用PolyPhen-2和PHYRE2预测突变体二级结构，采用Alphafold3和ChimeraX预测三级结构。

结果

所有患儿均于婴儿期以急性肾炎综合征起病，表现为血尿和蛋白尿，但无溶血性贫血或血小板减少。3例患儿曾尝试糖皮质激素治疗，均无应答。肾脏病理显示微血栓形成；可见节段性内皮细胞肿胀、内皮下间隙增宽和/或系膜溶解。分别在3例患儿中检出C3杂合错义变异c.2184 C>T（p.Cys728X）、CD46纯合变异c.614A>G（p.Glu205Gly）和CFI杂合变异c.610A>G（p.Met204Val）。4例接受检测的患儿均提示替代补体途径（AP）可能被激活。接受依库珠单抗治疗的患儿中，2例达到完全缓解，另2例表现为部分应答。携带CFI变异且未接受依库珠单抗治疗的患儿于11月龄进展至终末期肾病（ESRD）。

局限性

本研究未对C3、CD46和CFI基因变异进行功能学验证。患儿5未检测AP激活相关因素。

结论

RL-TMA可发生于婴儿期，此前尚未见报道。AP激活可能是婴儿期起病RL-TMA的共同病因。其诊断和治疗均具有挑战性。依库珠单抗治疗可获得较有前景的结局。

该文发表于《Kidney Medicine》，以5例婴儿期起病肾脏局限性血栓性微血管病（renal-limited thrombotic microangiopathy, RL-TMA）为对象，系统呈现了这一少见临床表型的临床特征、病理依据、补体异常线索及治疗转归。研究背景在于，血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy, TMA）传统上以微血管病性溶血性贫血、血小板减少和缺血性器官损伤为主要识别标志，但临床异质性显著，部分患者可缺乏典型血液学表现，仅表现为肾脏受累，此即RL-TMA。既往文献中RL-TMA主要见于成人，儿童尤其婴儿病例极少，使得临床医师在婴儿急性肾炎综合征诊治中往往难以及时识别，延误肾活检、病因评估和补体抑制治疗，进而导致不良肾脏结局。因此，明确婴儿期RL-TMA的临床与病理特征，对于推动早期精准诊断具有现实意义。

研究人员纳入2024年1月至2025年9月于南方医科大学南方医院收治和/或随访的5例婴儿期起病RL-TMA患儿，均为汉族、非近亲婚配家庭、无阳性家族史。所有患儿均于2—8月龄起病，临床共同特征为急性肾炎综合征、明显镜下血尿及不同程度蛋白尿，而无明确溶血性贫血、血小板减少或肾外器官受累。感染、自身免疫性疾病、ADAMTS13异常及志贺毒素相关溶血尿毒综合征等均被排除。肾脏病理在急性或慢性层面均支持TMA诊断，4例检测者提示替代补体途径（alternative pathway, AP）激活，另1例存在CFI变异。4例接受依库珠单抗（eculizumab）治疗，早期治疗的2例达到完全缓解，病程进展期的2例也获得部分改善；未接受依库珠单抗且携带CFI变异的1例于11月龄迅速进展为终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）。研究据此提出，婴儿期亦可发生RL-TMA，且AP异常激活可能是共同致病基础，依库珠单抗具有重要治疗潜力。

方法学上，研究采用病例系列设计，主要技术路径包括：系统收集临床资料、实验室指标、粪便检测、自身抗体、宫内感染筛查、ADAMTS13抗体及活性、补体指标与AP激活相关因子；对全部病例实施肾活检并结合光镜、免疫荧光和电镜进行病理评估；采用全外显子测序（WES）筛查致病相关变异；并进一步应用Clustal Omega进行氨基酸保守性分析，PolyPhen-2与PHYRE2进行二级结构预测，Alphafold3与ChimeraX进行蛋白三级结构预测。样本队列来源为南方医科大学南方医院单中心患儿。

研究结果

Clinical Data

5例患儿中男3例、女2例，起病年龄2、6、4、8、6月龄，均以血尿和蛋白尿为首发表现。血红蛋白和血小板总体未提示典型TMA相关血液学三联征，外周血未见红细胞碎片。自身抗体、粪便检测、宫内感染筛查均为阴性；3例检测ADAMTS13活性及抗体者结果正常。研究据此强调，婴儿RL-TMA可完全缺乏系统性TMA表现，仅凭临床常规指标极易漏诊。

患者1的病理显示局灶节段性肾小球硬化（FSGS）及毛细血管腔微血栓，电镜见节段性内皮细胞肿胀并与基底膜分离，AP相关检测提示尿C5b-9升高，检出母源性C3杂合变异c.2184 C>T（p.Cys728X）。依库珠单抗治疗后血尿迅速下降，随后蛋白尿逐步转阴，最终完全缓解。后续复查发现抗CFI抗体升高，提示该例可能同时存在遗传与获得性补体异常。

患者2早期接受糖皮质激素无效，肾活检显示微血栓及内皮下间隙增宽，AP检测提示CFP升高，虽未发现相关致病基因变异，但依库珠单抗治疗后血尿和蛋白尿明显改善并达完全缓解，缓解期CFP恢复正常。该例说明，即使未检出明确遗传变异，仍可存在补体异常介导的RL-TMA，并对补体抑制治疗敏感。

患者3婴儿早期即出现蛋白尿，后发展为血尿和肾功能损害。病理示FSGS及节段性内皮细胞肿胀，糖皮质激素和他克莫司均无效。AP检测发现C5a、Ba及抗CFH抗体升高，全外显子测序检出CD46纯合变异c.614A>G（p.Glu205Gly），并存在ROH区域，提示单亲二倍体可能。依库珠单抗治疗后因严重呼吸道感染一度病情波动，但继续治疗后血尿和蛋白尿逐渐下降，不过肾功能未显著恢复，最终为部分缓解。该例提示疾病若在进展阶段才启动补体抑制，疗效可能受限。

患者4于婴儿期起病，但长期迁延，后因生长迟缓再次就诊。肾脏病理见微血栓及系膜轻度增宽，电镜示肾小球基底膜（glomerular basement membrane, GBM）厚薄不均和分层。虽WES未检出相关变异，包括COL4A3～A6变异，但AP检测显示Ba升高及抗CFI抗体阳性。接受两次依库珠单抗联合MMF与泼尼松治疗后，血尿、蛋白尿和血肌酐均改善，提示即使慢性进展阶段仍可从补体阻断中获益。

患者5表现为激素及他克莫司均无效的血尿蛋白尿，病理虽未见明确微血栓，但可见FSGS、偶见系膜溶解、毛细血管皱缩、内皮细胞肿胀增生和内皮下间隙增宽，符合TMA相关损伤。该患儿检出新发CFI杂合变异c.610A>G（p.Met204Val）及COL4A5无义变异c.4357C>T（p.Gln1453X），未行AP相关检测，也未接受依库珠单抗，最终于11月龄进入ESRD。研究者据此指出，结合超早发病、病理TMA特征及快速肾衰进展，临床过程更支持TMA而非Alport综合征。

Renal pathology of RL-CM-TMA in infancy

研究显示，5例患儿肾脏病理均可见TMA急性或慢性改变，核心特征包括节段性内皮细胞肿胀、内皮下间隙增宽、系膜溶解和/或微血栓形成。部分病例还伴有FSGS、肾小管萎缩、间质纤维化及GBM分层。研究特别指出，病例4和病例5的GBM改变在形态上类似Alport综合征，但其婴儿期即出现明显肾炎综合征、补体异常线索、对依库珠单抗的反应或快速进展特点，均不支持Alport综合征作为主要解释，提示GBM损伤可能继发于TMA。

Alternative complement pathway activation

4例接受检测的患儿均存在AP异常激活证据，包括uC5b-9升高、CFP升高、C5a升高、Ba升高、抗CFH抗体阳性及抗CFI抗体阳性。研究由此认为，婴儿RL-TMA虽缺乏系统性表现，但其发病机制与补体介导性TMA（complement-mediated TMA, CM-TMA）高度相关，AP激活可能是共同病理基础。

Genetic findings and structural prediction

3例患儿分别检出C3、CD46和CFI变异，且均为既往未见报道的可疑致病变异。C3 c.2184 C>T（p.Cys728X）位于高度保守位点，结构预测提示可导致蛋白提前终止并形成截短蛋白；CD46 c.614A>G（p.Glu205Gly）位于第3个补体控制蛋白（CCP）结构域，预测可改变邻近β折叠及远端空间构象；CFI c.610A>G（p.Met204Val）虽位点保守性不高，PolyPhen-2预测偏良性，但二级和三级结构分析提示β折叠缺失、α螺旋缩短及与C3b结合构象改变。研究将这些生物信息学证据与临床表型、病理改变和治疗反应相结合，用以支持其潜在致病相关性，但同时明确承认尚缺功能学验证。

Treatment response to eculizumab

4例患儿接受依库珠单抗治疗，其中病程较早阶段治疗的2例获得完全缓解；进展阶段治疗的2例表现为血尿、蛋白尿减轻及部分肾功能改善，但未完全逆转慢性损害。未接受依库珠单抗治疗的CFI变异患儿迅速进展为ESRD。研究结果表明，依库珠单抗可显著改善婴儿RL-CM-TMA预后，且早期干预可能更为关键。

讨论部分总结认为，RL-TMA并非成人独有，婴儿亦可发病，但由于缺乏溶血、血小板减少和肾外受累，诊断高度依赖肾活检。对婴儿急性肾炎综合征，尤其是持续明显肾小球性血尿伴不同程度蛋白尿者，应高度警惕TMA相关肾损伤。由于婴儿期感染后肾小球肾炎和免疫复合物性肾炎相对少见，而先天性肾病综合征通常少有持续显著血尿，因此此类临床图谱应提示尽早进行肾活检、AP激活相关检测及致病基因筛查。研究还指出，RL-CM-TMA的长期肾脏预后不佳，与系统性TMA相近，故早期识别和补体抑制治疗具有重要价值。

研究结论部分可译为：尽管RL-TMA在成人中并不少见，但儿童病例报道较少，目前尚无婴儿期RL-TMA的相关报道。由于缺乏系统性表现，RL-TMA的诊断具有挑战性，尤其是在婴儿中。明显且持续的肾小球性血尿伴不同程度蛋白尿是急性肾炎综合征的临床特征，也是提示TMA诊断的线索。先天性肾病综合征少见表现为明显且持续的肾小球性血尿。鉴于婴儿期感染后肾小球肾炎或免疫复合物介导性肾炎较为罕见，当婴儿出现急性肾炎综合征时，即使没有血液学受累，也应考虑TMA相关肾损伤。在此情境下，肾活检、AP激活相关因子检测以及致病基因变异筛查，对精准诊断和治疗具有重要价值。补体抑制剂依库珠单抗可在疾病早期显著改善RL-CM-TMA的预后。